袁淑敏，张淼，王子兵

(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院免疫治疗科，郑州 450008)

近年来，肿瘤免疫治疗研究取得重大进展，尤其是以抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已被批准用于临床十余种肿瘤的治疗。然而，该法单独应用时有效率较低[1]，如何提高其疗效是目前临床和基础研究领域关注的重点之一。目前研究显示，该法与化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)、免疫、血管生成抑制剂及其他抗肿瘤药物/方法联用时可增加疗效。本文主要探讨ICIs与其他药物/方法联合治疗肿瘤的研究进展。

1 与肿瘤疫苗联合

肿瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗无效，部分原因在于肿瘤缺乏浸润T细胞。肿瘤疫苗可诱导T细胞浸润到肿瘤组织中，因此与ICIs联合应用具有协同作用[2-4]。目前研究较多的是个体化疫苗，包括多肽疫苗、RNA疫苗及DNA疫苗等。

1.1ICIs联合多肽疫苗 在一项针对恶性黑色素瘤的多肽疫苗I期临床试验中，有4例术后复发高危型患者接受疫苗治疗后，2年内均无肿瘤复发；2例临床分期为晚期的患者接受疫苗联合抗PD-1抗体治疗后，肺转移灶完全消失。免疫学分析发现，该疫苗在4例复发高危型患者体内诱导了多功能性CD+4和CD+8T细胞的产生，而在另2例晚期患者体内诱导产生了数量较多的、抗肿瘤能力较强的新抗原特异性T细胞[5]。NEO-PV-01是另一种多肽疫苗，该疫苗与抗PD-1抗体联合应用可显著提高恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)和膀胱癌患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)[6]。……