侯艺辉，刘腾飞，赵晓青，张缭云

1 山西医科大学，太原 030001； 2 山西医科大学第一医院 感染病科，太原 030001

慢性丙型肝炎(CHC)是由一种HCV感染引起的慢性肝病，传播方式主要有血液或血制品、性接触及母婴传播[1]。CHC临床症状一般较轻微，常被患者忽视，导致病情被延误，进展为肝硬化和肝癌，严重威胁人类健康。直接抗病毒药物 (DAAs)的上市，使CHC治疗发生了划时代的改变，我国DAAs获批上市较晚，药物应用于临床时间短，临床数据有限，有些潜在不良反应尚未发现。本研究旨在观察不同DAAs联合方案对1b型HCV感染者及丙型肝炎代偿期肝硬化患者临床结局的影响，为后续抗病毒治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年1月-2018年12月在山西医科大学第一医院感染科就诊的CHC患者及丙型肝炎代偿期肝硬化(compensatory liver cirrhosis，CLC)患者。纳入标准：(1)所有患者的诊断均符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]，即抗-HCV及HCV RNA 阳性；(2)HCV基因分型为1b型；(3)接受 DAAs 抗病毒治疗。排除标准：(1)DAAs治疗前确诊为失代偿期肝硬化、肝癌或合并有其他恶性肿瘤的患者；(2)有心脏疾病尤其是伴有心律失常并应用胺碘酮的患者；(3)半年内有干扰素治疗史；(4)同时应用与DAAs有相互作用并影响DAAs代谢的药物，例如抗结核药、抗癫痫药。该研究方案经由山西医科大学第一医院伦理委员会审批[批号：(2013)伦审字(62)号]，患者均签署知情同意书。

1.2 DAAs方案选择原则 根据患者治疗前肝功能、肾功能及并发症所用药物，注意药物间相互作用(drug-drug interactions，DDIs)而选择相应抗病毒方案进行治疗。(1)DAAs方案：基于当时已获批DAAs药物的可选方案，1b型患者可选方案有索磷布韦联合维帕他韦(SOF+VEL)，艾尔巴韦格拉瑞韦片(EBR+GZR)，奥比帕利联合达塞布韦(OBV+DSV)，索磷布韦联合达拉他韦(SOF+DCV)，索磷布韦联合利巴韦林(SOF+RBV)方案；(2)肝功能：在肝功能正常或代偿期肝硬化患者中应用含蛋白酶抑制剂(proteasome inhibitor，PI)的药物，需密切监测ALT、TBil等指标变化，注意药物引起肝硬化失代偿风险；(3)肾功能：由于SOF及其主要代谢物通过肾脏代谢，肾功能不全时会引起血药浓度的改变，故对肾功能不全者，在慢性肾脏病4期、5期以及尿毒症患者中，避免使用含SOF的方案[3-4];(4)DDIs：对于因合并症同时用药的患者，查找HCV药物相互作用表，选用较合理的方案，因SOF与RBV均不经细胞色素P450酶类代谢，故SOF+RBV方案潜在DDIs风险较小；如合并用药复杂或病史、用药史不明确时，应谨慎使用OBV+DSV方案[5]。

根据上述方案选择原则，该研究共纳入基因1b型HCV感染者115例，其中CHC患者91例，28例采用SOF+VEL方案，21例采用EBR+GZR方案，16例采用OBV+DSV方案，13例采用SOF+DCV方案，13例采用SOF+RBV方案；CLC患者24例，15例采用SOF+VEL方案，4例采用EBR+GZR方案，5例采用SOF+DCV方案，(SOF+RBV方案疗程24周，其余方案疗程均为12周)。

1.3 观察指标 患者治疗前进行HCV基因分型(采用PCR-测序法，试剂购自中山大学达安基因股份有限公司，检测仪器：基因测序仪ABI3500-DX，性能指标：(1)检测范围5×103IU/ml～5×108IU/ml；(2)最低检出量：5×103IU/ml，按说明书操作)。收集入选患者治疗过程中血清 HCV RNA(采用实时荧光定量PCR法，试剂购自苏州天隆生物科技有限公司，检测下限50 IU/ml)、血常规、肝功能、甲胎蛋白、血脂血糖、肾功能等相关实验室检查结果。

1.4 疗效判断标准 主要疗效指标：超快速病毒学应答率(super rapid virological response，SRVR)：抗病毒治疗1周HCV RNA不可测；快速病毒学应答率(rapid virological response，RVR)：抗病毒治疗4周时HCV RNA不可测；完全早期病毒学应答(complete early virological response，cEVR)：治疗第12周时HCV RNA不可测；持续病毒学应答率(sustained virological response，SVR)：治疗结束后12周时HCV RNA不可测，表示为SVR12。次要疗效指标：ALT/AST复常率。

1.5 DAAs不良反应 询问并记录患者治疗过程中是否有头痛、腹泻、恶心呕吐等不良事件的发生，并详细记录其发生的频率和程度。

1.6 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，2组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 91例CHC患者中14例患者合并高血压(5例服用硝苯地平缓释片、7例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、2例服用依那普利)，1例患者合并轻度肾功能不全，1例患者合并产后抑郁症[同时服用喹硫平50 mg(1次/d)]和盐酸氟西汀分散片20 mg(1次/d)，根据药理作用，之后减喹硫平至25 mg]。24例CLC患者中4例患者合并高血压(1例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、1例服用依那普利、2例服用氢氯噻嗪片)，3例患者合并轻度肾功能不全。115例患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

2.2 病毒学应答情况 115例患者无论HCV RNA的基线水平、采用何种DAAs抗病毒方案，总疗效为：在DAAs治疗1周时患者获得SRVR达90.4%，治疗4周时RVR率达98.2%，治疗12周时cEVR率达100%，治疗结束后12周SVR12达100%。不同抗病毒治疗方案在治疗1周及4周时HCV RNA阴转率差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 生化学应答

2.3.1 DAAs治疗对肝功能的影响 115例患者经DAAs抗病毒治疗12周，109例(94.8%)肝功能指标恢复正常，未见有异常升高。不同抗病毒方案均可明显改善患者肝功能，不同抗病毒方案组间疗效差异无统计学意义(P值均>0.05)(表3) 。

进一步分析显示，对于使用较多的SOF+VEL抗病毒方案(CHC组28例，CLC组15例)，2组患者治疗前后的肝功能(ALT)复常率分别为89.3%(25例)、80.0%(12例)，差异无统计学意义(χ2=0.14，P>0.05)。

表3 不同抗病毒方案治疗12周肝功能复常率比较[例(%)]

对含PI方案的患者(n=37)治疗前后的肝功能水平进行统计，患者治疗前ALT为(73.19±24.44)U/L，AST为(45.48±15.36)U/L，治疗12周时ALT为(27.22±8.56)U/L，AST为(21.48±6.60)U/L，结果显示治疗前后ALT、AST差异均有统计学意义(t值分别为5.80、5.37，P值均<0.05)。

2.3.2 DAAs治疗对肾功能的影响 经DAAs抗病毒治疗12周，CHC患者血肌酐为(69.38±19.27)μmol/L，CLC患者血肌酐为(60.13±9.45)μmol/L，与治疗前相比未见有明显升高或降低，差异均无统计学意义(t值分别为1.32、0.56，P值均>0.05)。

2.4 DAAs治疗期间不良反应事件的发生情况 1例患者采用SOF+RBV治疗1个月时，因发生溶血而出现全身皮肤、巩膜黄染，后改用SOF+DCV；1例患者服用OBV+DSV时出现全身皮疹而改用EBR+GZR；其余不良反应轻微，出现2例恶心，1例头晕，1例心悸，所有患者没有因不良反应而退出治疗。

3 讨论

HCV感染影响了全世界1.3～1.5亿人，是肝硬化和肝癌的主要病因[6]，抗病毒治疗清除HCV是治疗的关键措施[7]。自2017年DAAs在我国上市以来，口服抗病毒以其方便、副作用小、短疗程等优点，广泛应用。丙型肝炎基因分为6型[8]，在我国，除4型外，其余基因型病毒感染均有分布，且有明显地域差异，全国感染HCV的基因型以1b型(56.8%)与2型(24.1%)为主，山西省丙型肝炎基因型分布与国内大致相同，以基因1b型为主[9]。

本研究结果显示，无论何种抗病毒方案，均可获得快速病毒学应答，其SRVR为76.9%～95.3%，SVR12均为100%。SOF+RBV疗程24周，虽然统计12周时HCV RNA已经阴转，但为了巩固疗效，患者仍按指南完成24周疗程，并计算其SVR12，与其他组别进行统计分析。此外，本研究结果与诸多相关真实世界研究[10-12]结果相符，例如来自我国香港地区一项94例基因1b型CHC患者应用SOF联合DCV方案的真实世界数据[12]显示，其SVR12达100%，并无严重不良事件发生。

表2 不同抗病毒方案治疗1周、4周、12周及结束后12周时HCV RNA阴转率比较[例(%)]

注：“-”表示无相关数据。

丙型肝炎慢性化率高，很多未经抗病毒治疗的患者出现肝病进展甚至发生肝硬化或肝癌。许多患者除患丙型肝炎外，还同时患有其他疾病，导致用DAAs抗病毒治疗时合并用药的机会增加，DDIs发生风险增加。相关研究[5]指出，复合制剂发生DDIs的概率明显高于单药治疗；单药中，SOF发生DDIs的风险最低，而3D方案中包含P-gp和(或)细胞色素P450 3A4的酶底物及抑制剂，最易发生DDIs；其次是Daclatasvir以及Ledipasvir[13]。本研究中在治疗前充分评估DDIs，尽量规避已知的DDIs，治疗过程中未出现DDIs。

丙型肝炎治疗经常遇到的问题是药物对肝、肾功能的影响。个别DAAs会对肝、肾功能产生不同程度的影响[6,14]，本研究分别分析了含PI方案和SOF方案的DAAs治疗前后肝肾功能指标的变化，结果显示DAAs抗HCV疗效显著，治疗后患者肝功能指标明显改善，也没有发生肝功能恶化的情况，而对患者肾功能指标的分析显示，DAAs治疗后对肾功能正常的患者无明显影响。

本研究结果显示，DAAs治疗过程中不良事件较少且轻微，但选择方案时应注意到PI对肝损伤的副作用、SOF对肾功能的要求以及DDIs，避免临床不良反应的发生，在此提醒医师在治疗过程中仍应给予更多的关注，尤其是发生需要改变原治疗方案的不良事件，如溶血等。

本研究所有患者均未发生病毒学或病情反弹，虽留取了患者治疗前的标本，因没有出现疗效不佳或复发患者，故均未做基线耐药监测。

综上所述，本研究根据患者病情、经济承受能力、个性化选择不同DAAs治疗方案，对基因1b型CHC及CLC患者的治疗均可获得满意的SVR，并且能显著改善患者肝功能，不良反应少且轻微、可逆。提示上述几种DAAs治疗在我国基因1b型CHC患者均可获得满意的病毒学应答及生化指标的改善。鉴于本文为随机对照试验研究，基于有限的样本量，结论仍需临床真实世界研究进一步验证。