喻思思，罗拯，杨玉娟，李沐

（1 江西中医药大学护理学院，江西南昌，330004；2 南昌大学第一附属医院神经内科，江西南昌，330006）

痴呆是一种认知功能衰退及不可逆转的神经退行性疾病，表现为记忆丧失、神经精神症状、定向障碍、判断力受损、人格改变和运动功能丧失等［1］，是最常见与年龄相关的疾病之一。据调查显示［2］，每年大约有990 万人新发痴呆症，预计到2050年，受影响的患者数量将达到约13 150 万。而更多的人患有轻微的认知障碍，其不仅导致患者生活质量降低，而且给社会和家庭带来极大的心理经济负担。越来越多的研究表明［3-9］老年人口腔状况不良，特别是缺齿与痴呆症及认知障碍的发生有关，表明缺齿可能是痴呆的一个可改变的危险因素。然而，这些关联在其他许多观察性研究［10-12］中还未统一。在ARRIV E 等［6］研究中，缺齿与痴呆风险的相关性只存在于教育水平较低者，调整该混杂因素后则未发现二者的相关性。而在PAGANINI-HIL 等［7］研究中，缺齿与痴呆风险的相关性也只存在于妇女中。最近一项针对日本社区老年人的横断面研究显示［13］，缺牙与计算能力显著相关，但与记忆障碍无关。多项系统评价［14-17］在这个问题上亦没有达成统一的立场。由于目前痴呆尚无有效治疗方法，因此确定可改变的危险因素以试图干预和降低疾病发生十分必要。本研究拟通过对缺齿与痴呆及认知功能障碍相关的队列研究进行Meta 分析，以探讨缺齿是否是引起老年人群痴呆发生的独立危险因素，为今后医疗保健预防老年人痴呆发病及认知功能障碍提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中文数据库中国知网、万方、维普；英文数据库 PubMed、Web of Science、Cochrane Library 等有关缺齿引起认知功能障碍及痴呆风险的队列研究，检索时间从建库至2019年12月。检索方式以主题词结合自由词进行检索，主要检索词为：“痴呆”“阿尔兹海默病”“认知功能障碍”“缺齿”“牙齿脱落”“口腔健康”“dementia”“Alzheimer”“mild cognitive impairment” “cognitive impairment”“cognitive decline” “cognitive disorder” “memory disorder”“tooth loss”“missing teething”“oral health”“dental care”等，以滚雪球方式手工检索纳入的参考文献。

1.2 文献纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：队列研究，可提取与痴呆及认知障碍相关风险的比值比（odds ration，OR）、风险比（hazard ratio，HR）、相对危险度（relative risk，RR）。②研究对象：研究之初无痴呆及认知功能障碍的老年人，年龄≥55 岁。③暴露因素：牙齿缺失.④结局指标：痴呆及阿尔兹海默症的发病；认知功能障碍。

1.2.2 排除标准 ①综述、信件、评述、个案报道及动物研究； ②重复、数据不全或无法利用的文献；③非中文、英文的文献。

1.3 文献质量评价

纳入文献质量由两名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［18］分别进行评价并交叉核对。该量表主要根据三个方面对研究质量进行评价，分别为选择暴露、可比性及随访结局，其中选择暴露最高4 颗星，可比性最高2 两颗星，随访结局最高3 颗星，纳入研究≥7颗星则评为高质量研究。

1.4 资料与数据提取

两名研究员分别采用NoteExpress 软件独立进行文献筛选，提取数据并将结果交叉核对。如出现异议，则由第三名研究员通过三人讨论，最后作出裁定。研究者共同提取文章相关信息：作者姓名、出版时间、发表地区、研究对象基本特征、暴露因素、样本量、混杂因素调整、OR、HR、RR 及其95%置信区间等。

1.5 统计学分析方法

采用STATA13.1 软件进行Meta 分析。当显示不同数量缺齿时，使用最大缺齿量痴呆风险与最小缺齿量痴呆风险之比来进行分析［19］。RR 作为计算合并效应的指标，HR 直接被视为RR［1］。当疾病风险小于20%时，OR 近似于RR，可将OR 作为RR 进行合并［20］，当疾病风险较大，通过 公式Relative risk=odds ratio/［（1-P0）+（P0×odds ratio）］将OR 转化为RR 进行合并，其中Po是对照组结局指标的发生率［21］。使用Cochran 的Q 检验和Chisquare（I2）检验研究间异质性，当I2>50%表明研究间存在异质性，采用随机效应模型，反之使用固定效应模型，以P<0.05 为差异具有统计学意义。并采用敏感性分析探讨异质性来源，采用漏斗图判断是否存在发表偏倚，以检验整个研究的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献筛选流程以及结果见图1。由图1可见，检索相关文献共1 461 篇。剔除重复文献后获得871 篇，通过阅读文题和摘要排除783 篇文献，通读全文后排除77篇文献，最后共纳入11 篇［4，6-9，11，22-26］文献。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入文献基本特征见表1。由表1可见，纳入11 篇 均为英 文文献［4，6-9，11，22-26］，共237 584 例 研究对象。纳入文献质量评价见表2，由表2可见，纳入11 篇文献［4，6-9，11，22-26］均为高质量文献。

图1 文献筛选流程以及结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 缺齿引起痴 呆发 病风 险 9 项研究［4，6-9，11，24-26］报道了缺齿引起痴呆的风险，研究对象共234 933例，缺齿引起痴呆森林图见图2及图3。调整混杂因素前，6项研究［6-7，9，25-26］异质性有统计学意义（P＜0.001，I2=87.2%），选用随机效应模型，由图2可见，合并效应量为［RR 1.71，95%CI（1.17～2.49）］，差异具有统计学意义（P<0.001），表明缺齿是痴呆的危险因素。调整混杂因素后，3 项研究［8，11，25］调整年龄因素后，不存在异质性（P=0.087，I2=0.0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，由图3可见，合并效应量为［RR 1.79，95%CI（1.54～2.09）］，表明缺齿是独立于年龄之外痴呆的危险因素。9 项研究［4，6-9，11，24-26］调整所有混杂因素后，异质性无统计学意义（I2=42.4%，P=0.085），合并效应量为［RR 1.32，95%CI（1.22～1.43）］，差异具有统计学意义（P<0.001），表明牙齿缺失是痴呆的独立危险因素。

表1 纳入文献基本特征

（续上表）

2.3.2 缺齿引起认知障碍发病风险 4 项研究［8，22-23，26］报道了缺齿引起认知障碍的风险，研究对象共14 308 例，缺齿引起认知障碍森林图见图4及图5。其中3 项研究［8，22-23］调整年龄与性别因素后，异质性有统计学意义（P=0.017，I2=75.3%），采用随机效应模型，由图4可见，合并效应量为［RR 1.81，95%CI（1.06～3.08）］，差异具有统计学意义（P=0.030），表明缺齿为独立于年龄和性别因素之外引起认知障碍的风险因素。4 项研究［8，22-23，26］调整所有混杂因素后，异质性无统计学意义（P=0.124，I2=47.9%），采用固定效应模型进行Meta 分析。由图5可见，合并效应量为［RR 1.46，95%CI（1.29～1.67）］，差异具有统计学意义（P<0.001），表明缺齿是老年人发生认知障碍的独立危险因素。

表2 纳入文献质量评价 （n=11）

图3 缺齿引起痴呆风险的森林图

图4 缺齿引起认知障碍风险的森林图

图5 缺齿引起认知障碍风险的森林图

2.4 敏感性分析

采用STATA 13.1 软件进行敏感性分析以探究各研究对整体的影响。依次剔除任何一项研究进行合并，结果没有明显变化，表明Meta 分析结果基本稳定。

2.5 发表偏倚

采用漏斗图检验纳入文献的发表偏倚，结果显示P＞0.05，提示不存在发表偏倚。

3 讨论

3.1 缺齿引起痴呆及认知障碍的可能机制

本研究结果显示，老年人认知障碍与牙齿缺失之间存在关联，缺齿量多的老年人患痴呆及认知功能障碍的风险明显增加。此结果与多项研究报道［10，12-13，22，27-29］相似。其相关机制可能有以下几种。

第一是患者在缺齿之前长时间存在口腔炎症，尤其是牙周炎，这种由牙周病细菌引起的慢性炎症性疾病会破坏牙齿周围的牙槽骨，最终导致牙齿脱落［30］。本文纳入的多篇文献［4，8，22，24-25］均对研究对象进行了口腔检查，其均表示痴呆患者在缺齿前可能长期存在牙龈出血［8］、牙周炎症或损伤［4，25］及其他口腔炎症［22，24］的状况。YOO 等［24］指出，积极治疗牙周病患者的痴呆风险能明显降低，牙周炎症与认知功能障碍显著相关。DOMINY 等［31］研究报道，引起人类牙龈疾病和牙齿脱落主要原因的牙龈卟啉单胞菌可通过口腔感染定植于大脑组织中，并分泌有害蛋白、引发β-淀粉样蛋白沉积，造成痴呆症。RAJEEV 等［32］也表明，牙周炎加重了阿尔茨海默病模型小鼠脑淀粉样蛋白-β 沉积引起的脑炎症。该系统综述指出［32］，在阿尔茨海默病患者的大脑中也发现了其他口腔细菌。这些口腔细菌可诱导促炎细胞因子和内毒素，而这些细胞因子和内毒素可能跨越血脑屏障，导致神经元和血管损伤［33］。

另一种可能是牙周炎和/或缺齿引起的营养不良可能导致认知下降［7］。据报道，维生素B［34］、维生素C［35］和ω-3 脂肪酸［36］对维持认知功能十分重要。而由缺齿导致的牙合力较低的老年人不能摄入足够的维生素、叶酸和膳食纤维，导致营养不良进而引起认知功能障碍的发生［37］。其次，牙齿健康不良与慢性炎症和营养缺乏有关，而这两者均是老年痴呆患者认知障碍的原因之一［38］。

第三种可能是缺齿和咬合力降低导致咀嚼刺激减少，从而引起大脑功能的下降。研究证明［39］，咀嚼刺激对海马的形态和功能具有重要作用，而海马对人类情景记忆的形成和恢复具有重要意义，与痴呆症密切相关。其次，缺齿可能导致咀嚼相关的感觉冲动减少，例如与躯体感觉皮层相关的下颚运动减少，从而导致躯体感觉皮层在新皮层和海马之间提供的回路减少［40］。FUKUSHIMANAKAYAMA 等［41］的动物实验显示，咀嚼刺激对海马的影响可能是通过在小鼠体内表达一种神经营养因子来实现的。所以，咀嚼功能障碍是痴呆的流行病学危险因素之一［42］。同时，牙齿脱落后海马谷氨酸的释放也会减少，导致神经元兴奋性降低［43］，进一步加重痴呆及认知障碍的发生。

3.2 缺齿与痴呆以及认知障碍的相关性分析

认知功能还受到多种因素的影响，其中衰老起着至关重要的作用。研究指出［24］，痴呆症的风险随着年龄的增长而增加。同时年龄也是造成牙齿缺失的主要原因，随着年龄的增加，机体组织发生萎缩和衰退，到了80 岁以后组织萎缩下降达50%，缺齿的发生频率 也随之增加［44］。YOO 等［24］研究发现，年龄对于认知障碍及痴呆发生率与牙齿缺失的相关性都有统计学意义。此外，性别、受教育水平等因素也是影响缺齿及痴呆发生的重要因素。多项研究［17，23-24］表明，相对于女性，男性老年人因缺齿导致痴呆的风险更大。ARRIVE 等［6］研究指出，在受教育程度较低的人群中，缺失牙齿11 颗或11 颗以上的老年人患痴呆症的风险较低。而STEWART 等［11］在调整年龄因素并将教育水平作为变量时，缺齿造成的痴呆风险在教育水平较低者中不变，而在教育水平较高老年人中降低，故教育水平对缺齿与痴呆相互关系的影响有待进一步研究。此外，患者疾病史、用药史、吸烟、饮酒等其他因素也是痴呆的重要因素。

明确老年人痴呆及认知障碍的发生是由于牙齿缺失造成还是其他危险因素导致十分必要。本研究纳入11 篇文献，大多都对年龄、性别、教育水平等混杂因素进行了调整，其中多项研究［24，11］对年龄进行亚组分析以调整年龄对痴呆的累积影响。本研究在调整年龄及性别因素后，合并效应量依然显示，缺齿量大的老年人患痴呆和认知障碍风险更大，表明缺齿可能是独立于年龄、性别及其他混杂因素之外导致痴呆及认知障碍的危险因素。

3.3 研究局限与可靠性分析

本研究存在一定局限性，纳入研究大多未对痴呆进行分型，TAKEUCHI 等［9］研究显示，缺齿与血管性痴呆无相关性，此两者的关系还需进一步深入研究。但本研究通过全面和系统的方法回顾了目前发表的关于缺齿和痴呆风险的文献，所有纳入研究质量高、样本量大、随访时间长、暴露可靠、结局评价好，且均采用队列设计，排除了横断面和病例对照研究的因果关系及潜在偏倚。同时，异质性检验、发表偏倚及敏感性分析均显示整个研究稳定性较好，所以本研究结果较为可靠，可为今后卫生保健预防痴呆、认知障碍提供参考依据。

4 结论

综上所述，缺齿老年人更倾向于发生认知功能障碍及痴呆，缺齿量大的老年人患认知障碍的风险更高。预防性管理口腔疾病，特别是牙周病，可能有助于神经退行性疾病的预防管理。关于如何进行进行预防性管理提出以下几点建议：由于老年人普遍存在“老了就会掉牙”的认知误区，医护工作者首先应通过多种途径和手段为老年人树立正确的口腔保健意识，增强老年人口腔保健的能力。其次，鼓励老年人保持良好的营养供应，均衡膳食，增加水果蔬菜及微量元素如钙、铁以及维生素的摄入。最后，鼓励老年人定期进行口腔检查，出现口腔疾患如牙龈出血、红肿及疼痛等及时就医。一旦缺齿不可避免，鼓励老年人佩戴义齿，维持正常的咀嚼能力和咬合力是帮助老年人保持认知功能的一种有效措施。