甲氧胺盐酸盐的合成

2020-01-16王利叶徐燕红

河南化工 2020年12期

王利叶，徐燕红，赵强

(河南豫辰药业股份有限公司，河南许昌 461000)

甲氧胺盐酸盐别名盐酸甲氧胺、甲基羟胺盐酸盐和O-甲基盐酸羟胺，是一种白色结晶性粉末，在水和极性有机溶剂中溶解度较大，但在甲苯、乙醚等非极性溶剂中不溶，甲氧胺盐酸盐溶解后所得溶液呈酸性。甲氧胺盐酸盐是一种重要的化工和药物中间体，在农药方面，它可用于杀菌剂苯氧菌酯的生产；在药物合成中，它可用于生产头孢地尼、头孢呋辛等药物，甲氧胺盐酸盐有着广泛的应用前景[1]。甲基胺盐酸盐的合成，主要有三种方法：胲基磺化法、亚硝酸钠法和肟法[3-6]。胲基磺化法产物的纯度相对较高，但生产中用醇钠和发烟硫酸作原材料，操作条件严格苛刻，腐蚀设备，有爆炸危险，且生产过程产生的废酸较多，因此此法不宜采取。亚硝酸钠法成本相对较低，但所用原料亚硝酸钠的毒性大，反应剧烈且要控制反应在低温条件下进行，三废也较多，因此运用此法也不十分理想。而肟法的整个反应均在水相中进行，极大程度上降低了爆炸、静电等危险，是一种比较经济实用的方法。本文以盐酸羟胺和丙酮为原料发生缩合反应生成丙酮肟，丙酮肟与甲基化试剂硫酸二甲酯发生甲基化反应得O-甲基丙酮肟，然后经过盐酸酸化水解得到甲氧胺盐酸盐。此法原料易得、操作简单、安全、污染小，是化工生产中合成甲氧胺盐酸盐比较经济可行的一种方法。甲氧基胺盐酸盐的合成路线如下：

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

仪器：FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪，天津市港东科技发展股份有限公司；S212恒速搅拌器，无锡申科仪器有限公司；JE2001电子天平，上海浦春计量仪器有限公司；B260-1恒温油浴锅，上海贤德实验仪器有限公司；SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵，巩义予华仪器有限责任公司；DZF-6021真空干燥箱，上海申贤恒温设备厂；RD-3熔点测试仪，天津创兴电子设备制造有限公司。试剂：碳酸钠、氢氧化钠、盐酸羟胺、丙酮、硫酸二甲酯、盐酸，均为分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1丙酮肟的合成

称取2.7 g(0.025 mol)碳酸钠和18.0 g(0.45 mol)氢氧化钠于250 mL烧杯中，加入20.0 mL水搅拌使固体溶解，将溶解后的溶液转移至恒压滴液漏斗中。在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的250 mL四口瓶中，加入34.8 g(0.500 mol)盐酸羟胺，50.0 g(0.86 mol)丙酮，20.0 mL水，在搅拌下将恒压滴液漏斗中的溶液滴加至三口瓶中，缓慢滴加，约1 h滴加完毕。升温至50 ℃，搅拌反应5 h，蒸出过量的丙酮。然后趁热分液，上层液体经过冷却固化后，得白色固体丙酮肟26.3 g，产率为71.82%。IR：3 357.46、3 203.18、2 921.63、1 675.84、1 627.00、1 496.49、1 427.07、1 378.85、1 365.35、1 068.37、946.88、819.60、800.31、613.25、480.19 cm-1。

1.2.2O-甲基丙酮肟的合成

向250 mL三口瓶中加入上步所得到的18.3 g(0.25 mol)丙酮肟，11.0 g(0.275 mol)氢氧化钠，50.0 mL水，滴加32.8 g(0.26 mol)硫酸二甲酯，缓慢滴加，约2 h加完，在室温下搅拌反应6 h，然后分液，上层黄色溶液用5% NaOH洗涤，得黄色O-甲基丙酮肟14.8 g，产率为67.9%。

1.2.3甲氧胺盐酸盐的合成

向250 mL三口瓶中加入上步制得的13.1 g(0.15 mol)O-甲基丙酮肟，30 g 浓盐酸，升温至65 ℃，蒸除水解产生的丙酮，用旋蒸仪蒸除水分后，真空干燥，得微黄色的结晶体6.5 g，产率51.9%，熔点154～155 ℃，IR：3 403.74、2 987.20、2 902.34、2 705.64、1 548.56、1 398.14、1 103.08、1 035.59、838.88、480.19 cm-1。

2 结果与讨论

丙酮肟法以丙酮、盐酸羟胺、硫酸二甲酯和盐酸为原料合成甲氧胺盐酸盐的关键在于丙酮肟甲基化反应，其合成对整个合成工艺有较大影响，通过控制反应温度<25 ℃，搅拌反应6 h，制备O-甲基丙酮肟。用硫酸二甲酯进行甲基化的过程中，由于硫酸二甲酯在水中易水解，随着温度的升高其水解速率加快，因此在反应过程中存在副反应，有部分硫酸二甲酯水解而未参与反应，导致产率降低。合成丙酮肟反应机理是羟胺作为亲核试剂与丙酮先发生亲核加成反应，所得加成物不稳定，容易脱水而生成丙酮肟。从反应结果看，是丙酮与羟胺反应失去一分子水的缩合反应。丙酮肟在稀酸或稀碱作用下，可水解为丙酮和羟胺，故反应时注意防止逆反应发生。

丙酮肟法最后一步O-甲基丙酮肟水解合成甲氧胺盐酸盐的产率为51.9 %，产率较低，且由此法制得的最终产物甲氧胺盐酸盐的热稳定性差，长时间加热甲氧胺盐酸盐会分解成氯化铵，因此产品质量难以保证。反应时需不断地蒸出水解副产物丙酮才能使反应更大程度地向右进行，蒸除丙酮一般是在精馏塔中通过控制一定回流比不断移去丙酮，一旦实验装置条件达不到要求，甲氧胺盐酸盐的合成就会比较困难，而且由于在高温下长时间水解，且易引起生成的甲氧胺盐酸盐碳化变质，产率相对较低。由于甲氧胺沸点在50 ℃左右，沸点较低较易挥发，因此为减少损失提高产率，在用浓盐酸水解时必须控制好反应温度。