天然免疫抗病毒因子对病毒在细胞内感染循环中的各个环节均可发挥限制作用。MARCH8 是宿主细胞E3 泛素连接酶家族中的一员，可通过泛素化机制下调多种细胞膜表面免疫相关蛋白，以此调控细胞的免疫应答（如下调细胞膜表面MHC-I 类和MHCII 类分子等）。近期研究表明，宿主髓源性细胞（巨噬细胞和树突细胞）内高表达的MARCH8 分子有一定的抗病毒功能，其可以减少人艾滋病病毒粒子中囊膜糖蛋白的含量而降低病毒粒子感染力，但与其E3 泛素连接酶活性无关，具体机制不明。

有囊膜病毒的囊膜糖蛋白在宿主细胞内需要经过不同程度的糖基化修饰。病毒囊膜糖蛋白在细胞内质网内进行初步高甘露糖N-糖链修饰。经此修饰的病毒囊膜糖蛋白，进入到高尔基体内（一般在反式高尔基体）进行复合型N-糖链修饰、杂合型N-糖链修饰和O-糖链修饰，完成病毒囊膜的糖基化修饰成熟。糖基化修饰成熟的病毒囊膜糖蛋白对于病毒毒力和逃避宿主免疫系统攻击有重要作用。

I-型病毒囊膜糖蛋白（如埃博拉病毒和人艾滋病病毒）在高尔基体内完成糖基化成熟后，需要被宿主细胞蛋白裂解酶Furin（或者类似于Furin 的细胞蛋白裂解酶）切割成两个单体。两个单体以二硫键连接形成异二聚体，该异二聚体进一步寡聚形成自身三聚体，并运送至细胞膜表面，随着病毒粒子从细胞表面出芽释放而展示在病毒粒子表面。病毒粒子表面的囊膜糖蛋白对于其完成对靶细胞的感染有重要作用。抑制Furin 蛋白酶活性，可使病毒囊膜糖蛋白的切割受到抑制，一定程度上削弱了病毒粒子的感染力。

近期在《mBio》上发表的一项研究表明，宿主细胞MARCH8 分子能够特异性地抑制病毒囊膜糖蛋白切割和糖基化修饰成熟这一生物学过程。该研究以埃博拉病毒囊膜糖蛋白为主要对象，深入解析了宿主细胞MARCH8 分子的抗病毒感染机制。研究中显示，埃博拉病毒囊膜糖蛋白（glycoprotein，GP）在细胞内质网内完成初步高甘露糖N-糖链修饰加工后，进入到高尔基体内进行复合型N-糖链和O-糖链修饰以及宿主Furin 蛋白酶切割时，受到MARCH8 分子的有力抑制。在高尔基内，Furin 蛋白酶与GP 结合后，MARCH8 分子特异性地与Furin-GP 复合体结合，阻断了Furin 蛋白酶对GP 的切割，并使埃博拉病毒GP 的糖基化成熟受到阻碍。有趣的是，该研究表明MARCH8 将Furin-GP 复合体滞留到高尔基体后，被滞留的Furin-GP 复合体没有进入泛素-溶酶体或者蛋白酶体降解途径，其在细胞内的最终命运有待进一步解析。GP 被MARCH8 滞留到高尔基体，不再被细胞内体转运到细胞膜表面。因此，细胞膜表面的GP 分子（整合到病毒粒子中）显著减少，病毒粒子感染力受到明显抑制。该研究同时揭示，MARCH8 分子对人艾滋病病毒囊膜糖蛋白和高致病性禽流感病毒血凝素蛋白的糖基化成熟同样有抑制作用，阐释了宿主细胞MARCH8 分子抗病毒效应的广谱性。该研究可为后续抗病毒化合物的开发（或者疫苗开发）提供有力的靶点参考。

评述论文来源：YU CHANG-QING, LI SU-NAN,ZHANG XIAN-FENG, et al. MARCH8 inhibits Ebola virus glycoprotein, human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein, and avian influenza virus H5N1 hemagglutinin maturation [J]. mBio, 2020, 11:e01882-20.https://doi.org/10.1128/mBio.01882-20.