冯春花 张海玲 毕晓莹 黎佳思

(上海长海医院，上海 200433)

血糖波动在糖尿病并发症中的作用备受关注，1,5-脱水葡萄糖醇(1，5-AG)作为可反映过去1～2 w血糖波动的特异性标志物，逐渐引起重视〔1〕。本文旨在总结1,5-AG的代谢特点及在糖尿病并发症中的应用及相关机制，为糖尿病并发症的预防和治疗提供可靠生物标志物依据。

1 1,5-AG的概况

1,5-AG是一种天然存在的单糖，主要来源于食物，在1888年被首次发现〔2〕。其可以自由进出细胞，具有代谢惰性，稳定性强〔3〕，主要以游离形式存在于脑脊液、血清、血浆、尿液、组织当中〔4,5〕，体内总量为500～1 000 mg〔2〕。

1.11,5-AG在健康人群中的参考值 Yamanouchi等〔2〕报道1,5-AG在人体中的正常参考值为12～40 μg/ml。研究报道1,5-AG在美国健康人群中的含量为男10.2～33.8 μg/ml和女5.9～31.8 μg/ml〔6〕，在我国的正常参考值为11.15～41.15 μg/ml，其中男13.11～43.77 μg/ml，女10.81～33.77 μg/ml〔7〕。1,5-AG存在明显的性别差异，男性明显高于女性，可能与地域、饮食、生活方式差异有关〔6〕，但不受种族影响〔8〕。

1.21,5-AG的代谢 1,5-AG近99.9%被肾脏重吸收，主要由钠葡萄糖连接转运体(SGLT)4介导〔9〕，当血糖超过肾糖阈(8.9～10.0 mmol/L)时，SGLT4被尿糖竞争性利用，引起1,5-AG从尿中丢失，导致血清1,5-AG迅速降低〔10〕，并在数天内达到生理耗尽状态。即使血糖水平短暂升高，血清1,5-AG仍会下降〔11〕。当血糖得到控制后，血清1,5-AG将以每天0.3 mg/L的速度逐渐恢复〔12〕，由于该速度与体内总量有较大差距，需要超过5 w才能达到平衡状态，所以10 d内1,5-AG的下降可以被当作仅由血糖升高引起〔13〕。因此，血清1,5-AG水平可反映过去1～2 w血糖的变化。

1.31,5-AG的影响因素及检测方法 研究发现〔6〕1,5-AG不受年龄、急性肾衰竭、血红蛋白、红细胞寿命及温度等影响。但含有大量远志类的中药或中成药可使1,5-AG升高〔14〕，α-葡萄糖苷酶抑制剂〔15〕和慢性肾衰竭(肌酐>167.8 μmol/L)等可使1,5-AG下降〔16〕。1,5-AG存在性别差异，男性高于女性〔6〕。目前，1,5-AG的检测方法包括酶耦联法、色谱法等，其中前者具有快速简便、特异性高等特点，使用较为普遍，可用于血清或血浆的检测〔4,6〕。

2 1,5-AG在糖尿病并发症中的应用及相关机制

2.11,5-AG与糖尿病视网膜病变 研究结果显示低1,5-AG水平(<10 μg/ml)与糖尿病视网膜病变密切相关，在血糖中度控制，特指糖化血红蛋白(HbA1c)<8%的糖尿病患者中更为显著〔17〕。一项包括10 000名参与者的社区动脉粥样硬化风险研究也发现，低1,5-AG水平(<6 μg/ml)比高1,5-AG水平(≥10 μg/ml)的糖尿病患者患视网膜病变的风险增加11倍(OR=11.26；95%CI6.17～20.53)，校正HbA1c和空腹血糖后，该意义仍然显著〔18〕。Mukai等〔19〕对日本2 681名社区人群进行研究发现，1,5-AG检出视网膜病变的敏感性不及空腹血糖、HbA1c、餐后2 h血糖和糖化白蛋白。可能与1,5-AG主要反映尿糖的升高，并受肾糖阈个体差异性影响有关。上述多项研究表明1,5-AG 可作为预测糖尿病视网膜病变的良好指标。

2.21,5-AG与糖尿病肾病 Selvin等〔18〕进行长达20年的随访研究发现，1,5-AG与慢性肾脏病呈分级相关，在控制糖尿病危险因素后，1,5-AG<6 μg/ml比1,5-AG≥10 μg/ml的糖尿病患者患慢性肾病的风险增加几乎3倍(HR=2.83；95%CI2.15～3.74)，校正其他血糖指标后该意义仍然显著。同样，Kim等〔20〕研究也表明，1,5-AG是2型糖尿病伴慢性肾病1～3期肾小球进滤率≥30 ml/(min·1.73 m2)的可靠血糖标志物，能预测轻中度肾功能不全，肾小球进滤率每增加10 ml/(min·1.73 m2)，血清1,5-AG就降低约0.32 μg/ml。但后续研究发现，控制血糖危险因素后，低1,5-AG水平(<10 μg/ml)与白蛋白尿无明确相关，认为血糖波动对蛋白尿和糖尿病肾病的影响可能小于其他临床因素(如血压等)〔17〕。不难看出，大多数研究均表明低1,5-AG水平是预测糖尿病肾病的较好生物学指标。

2.31,5-AG与糖尿病心血管疾病 控制糖尿病患者糖尿病和心血管危险因素后，1,5-AG<6 μg/ml的患者患冠心病风险显著增加〔21〕。研究发现，基线1,5-AG与心血管事件显著相关，在男性糖尿病患者中，血清1,5-AG≤14.0 μg/ml比1,5-AG≥24.5 μg/ml的患者患冠心病的风险增加2倍(HR=2.22，95%CI1.24～3.98)，且在非糖尿病男性中也得出相似结果〔22〕。可能与1,5-AG是外周血CD4+和CD8+淋巴细胞亚群微小变化的预测因子〔23〕，而外周血淋巴细胞分布的改变与动脉内膜淋巴细胞浸润增加和粥样斑块形成有关〔24〕。一项研究得出不同结论，研究272名受试者血糖标志物与冠心病的关系发现，血清1,5-AG水平与冠心病的相关性明显低于HbA1c、糖化白蛋白〔25〕。

2.41,5-AG与糖尿病脑血管病变 在糖尿病患者中，在控制相关危险因素后，低1,5-AG水平(<6 μg/ml)患者在缺血性脑卒中风险显著增加(HR=3.48,95%CI2.66～4.55)〔21〕。Ikeda等〔26〕对889例参与者随访2～3年发现，1,5-AG<10 μg/ml组发生包括脑卒中在内的主要不良心脑血管事件的风险显著高于对照组，相同结果在无冠状动脉疾病的非糖尿病患者中也有体现。Shiga等〔27〕回顾5 294例急性缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作患者发现，校正相关危险因素后，在血糖控制良好的患者中，低1,5-AG水平(<14 μg/ml)患脑卒中风险增加2倍(OR=2.26，95%CI1.56～3.28)。分析其机制可能与1,5-AG参与内皮功能紊乱〔28〕、外周血淋巴细胞异常分布〔24〕、斑块形成〔29〕有关。由此可见，低1,5-AG水平能够预测糖尿病患者脑血管疾病的发生并且有确切的病理机制。

2.51,5-AG与糖尿病神经退行性变 在糖尿病患者中，1,5-AG每下降5 μg/ml，痴呆风险可增加16%〔1〕。分析机制，可能与在细胞水平上，血糖波动比持续高血糖更易加剧内皮功能障碍和诱导氧化应激，潜在地导致脑血管损伤和认知功能减退有关〔30〕。长远来看，1,5-AG在糖尿病神经退行性变中的作用还需更多研究予以明确。