梁晓亚 王 磊

重庆市云阳县中医院，重庆 云阳 404508

半夏为天南星科植物半夏的地下根茎，主产于四川、湖北及安徽等地，以四川产者质量最好[1]，首载于《神农本草经》，原书云“半夏主伤寒、寒热心下坚，下气，咽喉肿痛，头眩胸张，咳逆肠鸣，止汗”。半夏的临床应用广泛，当前对半夏的研究众多，从半夏的有效成分、炮制、配伍及代表方剂研究等方面进行综述，以期为半夏的研究提供参考。

1 化学成分研究

目前发现半夏中有90个化学成分，定性80个化学成分，分别为生物碱类7个、醇醚类8个、脂肪酸甘油脂类12个、黄酮类5个、溶血磷脂酰胆碱类12个、醇氨类10个、氨基酸类11个、酰胺类11个、其他类型4个化合物[2]。通过对不同居群半夏的生态学调查发现湖南湘西半夏的总酸含量最高，山西新绛半夏的浸出物含量最高[3]，HPLC法测定不同产地半夏中鸟苷和尿苷的含量之和以甘肃清水为最高[4]。不同来源水半夏提取物中芦丁、槲皮素、木犀草素、山奈酚、异鼠李素等5种提取物黄酮物质的总含量以广东佛山产水半夏提取物最高[5]。

2 炮制研究

半夏炮制品有法半夏、清半夏和姜半夏。法半夏经甘草、石灰水制后，辅料甘草(引入甘草苷、甘草酸铵)的加入可增强法半夏止咳作用；姜半夏经生姜、白矾制后，生姜(引入6-姜辣素)增强姜半夏止呕作用，减弱化痰、止咳作用；清半夏炮制时加入白矾可增强其化痰作用[6]。对清半夏炮制品的开发研究方面，采用高压蒸制半夏，且通过响应面法优选清蒸半夏工艺简便易行[7]，其最佳条件为浸泡温度38.3℃，白矾浓度11%，提取时间72h，总有机酸含有量可达0.46%[8]。北京市中药饮片炮制规范方法炮制清半夏可显著提高半夏中的有效成分，降低有毒成分，炮制时间为120 min，炮制温度为100℃，药材与白矾质量比为5：1时总生物碱含量最高，可达0.044%[9]；优选蒸制姜半夏炮制工艺的最佳条件为：白矾姜水浓度6.8%，浸泡时间68h，蒸制时间140 min[10]；目前法制半夏的最佳炮制工艺尚未见到报道。3种半夏炮制品中β-谷甾醇的含量分别为清半夏1.780 mg/g>法半夏1.172 mg/g>姜半夏0.844 mg/g[11]，草酸钙针晶含量分别为生半夏2.77%>法半夏1.79%>清半夏0.77%>姜半夏0.44%[12]。同生半夏比，炮制品中肌苷、鸟苷、腺苷、琥珀酸、盐酸麻黄碱含量明显下降，其中，清半夏中4种祛痰活性成分(肌苷、鸟苷、腺苷、琥珀酸)含量最高，姜半夏最低，而法半夏中未检出肌苷。综上，半夏经不同的炮制方法加工后，其有效成分含量的溶出比例不同，为使得半夏的临床用药更精准，对半夏浸出物的功效研究还需进一步探讨。

3 配伍研究

3.1 半夏配附子 基于文献研究发现附子、半夏反药同方配伍多治疗咳喘、慢性胃炎、胸痹等呼吸、消化系统及心血管疾病[13]，附子配半夏的关键活性成分为11-二十碳烯酸，10、13-二十碳二烯酸，黄芩苷，12、13-环氧-9-羟基十九碳-7,10-二烯酸等，其中，磷脂酰肌醇三激酶α(PI3Kα)、类脂磷酸酶(PTEN)、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)为附子配半夏抗肿瘤的关键靶标蛋白[14]，这些研究为半夏与附子相反配伍应用提供借鉴。

3.2 半夏配川乌 生川乌对大鼠肝脏具有明显毒性，生川乌配伍生半夏后其肝脏毒性明显降低，在一定比例范围内，毒性随配伍比例的升高而降低，即生半夏对生川乌大鼠肝脏毒性有拮抗作用，但当生半夏达到一定比例(1∶1)时拮抗作用不再增强[15]，生川乌可明显损伤大鼠肝超微结构，与生半夏配伍后可减轻其损伤作用，配伍比例与损伤程度呈反比[16]。此外，生川乌对大鼠肾脏具有明显毒性，生川乌配伍不同比例生半夏后其肾脏毒性降低，且在一定比例范围内毒性随生半夏配伍比例的升高而降低[17]。现代药理研究[18]发现法半夏可降低乌头的抗炎活性，该作用随法半夏用量的增加逐渐增强，半夏反乌头的作用机制可能与法半夏可对抗乌头增加毛细血管通透性及炎症介质生成有关。

3.3 半夏配草乌 急性毒性显示与单用草乌相比，草乌与生半夏配伍后LD50减小，毒性增大；草乌与法半夏配伍后LD50增大，毒性减小[19]。进一步研究[20]发现生半夏可使草乌中双酯型生物碱的吸收程度与速率增加，法半夏可使草乌中双酯型生物碱的吸收程度与速率减小。陈红等[21]研究表明配生/法/姜半夏后均可逆转生/制川乌对大鼠细胞色素P450酶系(CYP)3A1/2的抑制作用，可加快川乌中相应成分的代谢，起到降毒作用。

3.4 半夏配当归 基于网络药理学发现[22]半夏-当归具有燥湿化痰、养血活血作用，可用于治疗多囊卵巢综合症(PCOS)，其作用PCOS的核心靶点有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3等。

3.5 半夏配陈皮 陈皮、半夏作为化痰对药，为多数化痰复方的核心组成药物，有化痰祛湿的功效。陈皮、半夏可用于延缓衰老、动脉粥样硬化的治疗，可能是通过PI3K和p-Akt通路而调控SOD、MDA及SA-β-gal水平发挥作用[23]。

3.6 半夏配干姜、人参 干姜人参半夏丸具有降逆止呕之功，主要用于妊娠呕吐的治疗，是张仲景治疗妊娠呕吐的一张经方。现代研究发现生半夏粉与干姜、人参配伍后对孕体及胎儿没有显著毒性，但可通过降低脾脏CD4+T，升高CD8+T发挥免疫抑制作用[24]。

3.7 半夏配生姜 生姜可解半夏毒，两者均具有降逆止呕之功，是治疗呕吐的经典配伍，多用于呕吐的治疗，现代研究表明生姜解半夏毒的机制可能与姜辣素抑制半夏凝集素蛋白刺激巨噬细胞导致的炎症因子释放、ROS的过量生成、RIP3的表达增高及巨噬细胞坏死相关，机体表现为抑制炎症的发生发展[25]。

4 代表方剂研究

4.1 消化系统疾病

4.1.1 胃炎 41例临床胃病研究[26]表明，在西医治疗的基础上联合半夏泻心汤治疗的总有效率为70.73%，优于对照组(P<0.05)，加味半夏泻心汤对幽门螺旋杆菌相关性胃炎具有较好的临床效果[27]，其对脾胃湿热型慢型浅表性胃炎也有较好的疗效[28]。药理研究[29]表明半夏泻心汤的药效活性物质大多存在于大孔吸附树脂70%乙醇洗脱部位，其治疗胃炎的活性成分与生物碱、黄酮类有关。

4.1.2 消化不良 半夏泻心汤还可通过下调功能性消化不良患者的血浆P物质和胃窦黏膜降钙素基因相关肽水平治疗功能性消化不良[30]。半夏泻心汤调节胃运动机制可能与其降低缝隙连接蛋白Cx43及其mRNA表达有关，从而改变紊乱的胃电节律，达到改善胃运动功能的作用[31]；进一步研究[32]发现半夏泻心汤有调节胃肠动力的有效药物组分主要为苦降药组(黄连、黄芩)，其有效部位为苦降药的醇沉部位。此外，半夏泻心汤联合莫沙必利治疗寒热错杂型功能性消化不良对改善中医临床症状效果明显[33]，半夏厚朴汤联合黄芪党参桂枝汤治疗功能性消化不良脾虚肝郁证具有良好的临床疗效[34]。

4.1.3 消化性溃疡 半夏泻心汤加味能够提高四联疗法治疗幽门螺杆菌(Hp)阳性型消化道溃疡的临床疗效，作用机制与其改善胃排空功能、抑制局部炎症损伤及调节血胃泌素有关[35]，其还可减轻Hp诱导GES-1细胞的损伤，促进GES-1细胞增殖，提高溃疡愈合质量，可能与其调控TGF-β/Smad信号通路有关[36]。在西医常规治疗的基础上联合半夏泻心汤加味治疗Hp相关消化性溃疡寒热错杂证总有效率为96.36%，优于西医治疗(P<0.05)[37]，此外，半夏泻心汤加减配合中药保留灌肠(黄连、白头翁各20 g，五倍子、蒲公英、金银花、紫花地丁各10 g，槐花15 g)治疗溃疡性结肠炎总有效率为95%，疗效优于柳氮磺胺吡啶组(P<0.05)[38]，可能是通过升高ZO-1和Occludin表达，从而保护溃疡性结肠炎小鼠肠道黏膜的屏障功能[39]；也可能是通过提高胃黏膜修复因子EGF、VEGF的表达从而对胃溃疡发挥治疗作用[40]；再者半夏泻心汤可通过升高抑炎因子IL-10，降低促炎因子IL-1β、IL-8、TNF-α的含量实现对抗应激性胃黏膜损伤[41]。

4.1.4 反流病 基于Meta分析发现半夏泻心汤加减治疗反流性食管炎疗效优于常规西医组，且未发现严重不良反应[42]，半夏泻心汤联合西药治疗胆汁反流性胃炎有较好疗效，且能有效缓解患者胃脘痛[43]。临床研究表明半夏泻心汤合四逆散为基础方的中药加减治疗咽喉反流性疾病总有效率为96.67%，缓解患者声嘶及反酸方面明显优于兰索拉唑口崩片[44]；再者半夏泻心汤加味辅助吸入抗胆碱气雾剂治疗胃食管反流相关性支气管哮喘患者的临床疗效显著，能有效改善患者胃食管反流症状，控制哮喘，改善患者肺功能[45]。

4.1.5 胃癌 半夏泻心汤还可以用于胃癌的治疗，可能是通过抑制胃癌细胞的侵袭和转移[46]，降低ROS及MDA水平，升高SOD及GSH水平抑制胃癌微环境诱导的腹膜间皮细氧化应激反应[47]，降低细胞G0/G1、G2/M比例，调节细胞周期，保护胃癌微环境诱导的腹膜间皮细胞损伤[48]，降低Bax蛋白、升高Bcl-2蛋白表达，抑制胃癌微环境诱导腹膜间皮细胞凋亡[49]，干预STAT3转录因子的表达促进胃癌细胞的凋亡[50]等方面发挥抗癌作用。综上，半夏泻心汤治疗消化系统疾病疗效确切，治疗范围广泛，值得临床推广应用。

4.1.6 化疗后呕吐 顺铂等化疗药在导致恶心呕吐的同时，可使中枢神经系统相关区域的Fos蛋白表达增强，小半夏汤治疗机制既与抑制顺铂导致的孤束核Fos蛋白表达增加相关[51]，也与降低外周与中枢酪胺酸羟化酶水平、抑制多巴胺合成相关[52]。小半夏汤对胃肠黏膜损伤具有防治作用，其机制可能与促进黏膜杯状细胞分泌黏蛋白、促进黏膜上皮细胞增殖有关[53]，也与降低化疗大鼠血清中TNF-ɑ、PGE2及IL-1β水平，减少胃窦、回肠组织NF-κB、COX-2的阳性表达等相关[54]。

4.2 内分泌疾病的治疗 半夏泻心汤能够有效调节糖尿病胃轻瘫模型大鼠各项指标，改善肠道菌群比例，减轻内毒素作用，抑制炎症因子，提高肠道屏障功能[55]，还能够能缓解糖尿病胃轻瘫大鼠症状，促进胃肠吸收功能，降低血糖，从而改善胰岛素抵抗[56]；其治疗机制与增加胃肠道间质细胞的数量并修复其受损结构，进而增强其胃动力的恢复功能[57]，以及通过增加GLUT4的表达、降低GSK-3的表达发挥对糖尿病胃轻瘫大鼠的胰岛素抵抗[58]，从而起到治疗糖尿病胃轻瘫的作用。

4.3 心血管疾病的治疗

4.3.1 高血压 加味半夏白术天麻汤治疗痰湿壅盛型原发性高血压病总有效率治疗组89.7%，优于对照组(P<0.05)，并能较明显降低血尿酸水平[59]，其治疗的分子机制可能与改善细胞骨架和形态、内质网应激、能量代谢、神经元结构等有关[60]。基于整合药理学平台研究发现半夏白术天麻汤通过调节神经递质浓度和活性异常、改善胰岛素抵抗、调节炎症因子的产生、抑制炎症反应等过程来发挥保护血管内皮细胞的药理作用，进而达到治疗高血压的临床疗效[61]。

4.3.2 动脉粥样硬化 瓜蒌薤白半夏汤对小鼠动脉粥样硬化模型病变有较好的治疗作用，其机制与其调节血脂代谢、抑制炎症因子(血清CRP、IL-6、TNF-α)及主动脉组织VCAM-1、ICAM-1蛋白的表达相关[62]；瓜蒌薤白半夏汤合血府逐瘀汤可通过升高Bcl-2、降低Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达，发挥对小型猪痰瘀互结冠心病模型心肌凋亡细胞的保护作用[63]。此外，半夏白术天麻汤联合阿托伐他汀钙片治疗颈动脉粥样硬化风痰阻络证的临床疗效优于单用阿托伐他汀钙片[64]。

4.3.3 心绞痛 对比单用化学药治疗稳定型心绞痛，瓜蒌薤白半夏汤加减联合化学药在改善心绞痛疗效总有效率、心电图改善总有效率、降低低密度脂蛋白水平方面均较好[65]；在西医治疗基础上，瓜蒌薤白半夏汤可进一步提高临床治疗痰浊闭阻型不稳定型心绞痛的显效率(97.0%)，作用机制可能和降低MMP-9，抑制炎症反应有关[66]。瓜蒌薤白半夏汤可能通过上调血浆中血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮合成酶(eNOS)和NO的表达来调节骨髓祖细胞的动员，发挥对急性心肌缺血大鼠的治疗作用[67]；心肌缺血再灌注可引起自噬反应增强，可促进凋亡损伤，栝楼薤白半夏汤可通过降低血清CK、LDH含量，下调心肌Beclin-1、LC3 II、Bax蛋白表达及LC3 II/LC3I水平，抑制自噬、改善心肌细胞凋亡而起到心肌保护作用[68]。

4.4 抑郁 半夏厚朴汤具有显著抗抑郁大鼠模型的作用[69]，其联合电针治疗癔球症45例，安全有效，对抑郁、焦虑亦有明显改善，总有效率为97.8%，疗效优于对照组(P<0.05)[70]；半夏厚朴汤加味联合氟哌噻吨美利曲辛片有助于降低冠心病合并抑郁患者的TC、LDL-C及hs-CRP水平，可显著改善患者的抑郁状态[71]。

4.5 癫痫 以“风痰瘀”立论确定的加味半夏白术天麻汤治疗54例癫痫患者总有效率74.07%，完全控制率为12.96%[72]，其治疗机制可能通过控制癫痫发生后的炎症反应发挥抗癫痫的效应[73]。

4.6 其他 半夏芩连汤可通过调控Th17/IL-17免疫炎性途径抑制干燥综合征外分泌腺神经毒性损伤(降低IL-17、IL-6、M3R、AQP5 mRNA转录水平及IL-17、IL-6、M3R、AQP5蛋白的表达)[74]。此外，长期高剂量服用甘遂半夏汤水煎液可引起白细胞数量可逆性增高，但对大鼠的红细胞、血红蛋白、血小板数量，血糖及甲状腺形态无明显影响[75]。

5 小结

半夏的化学成分复杂，借助先进的技术，可使半夏的研究更加精细，目前从分子层面去探索半夏的有效成分及药理作用为半夏的临床应用提供了科学参考依据。总结文献发现影响半夏药效发挥的主要因素与产地、炮制及配伍因素密切相关，不同产地来源的半夏的浸出物含量不同，而不同的炮制及配伍可影响半夏功效的发挥，半夏的三种炮制品的功效各异，其与它药配伍后的作用也不同，所以为使半夏的临床应用更加精准，应合理使用半夏不同炮制品及配伍。半夏的代表方剂研究表明每个代表方剂对相适应的病种都具有一定的疗效，其复方治疗的具体机制还需进一步研究，而以方类病，基于方剂辨证，灵活化裁的临床应用，还需临床大数据的支持。