周国威，马丙娥，夏天卫，潘立群，马朝群

(1. 南京中医药大学附属医院，南京 210029； 2. 江苏省中西医结合医院，南京 210028)

桥本甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis，HT)是以甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性疾病，其特征是甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)滴度的增高[1]。该病女性多发，近年来发病率逐步上升且呈年轻化趋势[2]，其发病原因尚不明确，多被认为是遗传、环境、免疫等多因素共同作用的结果[3]。本病初起症状多不明显，50%的患者在病程后期可因甲状腺组织结构萎缩、纤维化和破坏而出现甲状腺功能减退症状[4]，故临床患者多以桥本甲状腺炎合并甲减(桥本甲减)首诊。目前西医主要采用激素替代疗法治疗桥本甲减，虽可一定程度上改善病情，但副反应多且易复发，患者依从性差[5]。中医药治疗本病在延缓病情发展、改善临床症状、调节免疫功能、降低抗体滴度等方面具有明显优势[6]。近年来文献报道显示，中医及中西医结合治疗本病获得了优异的临床疗效，温阳法也为诸多医家治疗桥本甲减的普遍选择。故笔者从病因病机及治疗出发，系统综述近年来临床工作者对本病的认识及研究进展，以为后续研究提供理论基础。

1 阳气亏虚是桥本甲减的病机关键

中医学尚无桥本甲减相应的中医病名记载，根据其症状表现，其前期属于“瘿病”“心悸”等范畴，后期则可以“虚劳”“水肿”“肤胀”等论之[7-8]，亦有学者[9]认为以“瘿浊”命名本病较妥。诸多医家认为，禀赋不足、情志内伤、风热邪毒损伤[10]、饮食失调及地理环境等是本病发生的主要原因。该病病位以肝脾肾三脏为主，与心相关。本病初起多实，病情迁延则因实致脾肾阳亏，从而形成本虚标实之证[11]，阳虚不运或是本病的病机核心[12]。

1.1 先天禀赋不足，肾阴阳俱亏

肾者禀赋先天之精，为水火之脏，先天之本。肾中之精维系全身之阴阳，维持生理之活动，调节机体之代谢。若先天禀赋不足，肾精亏虚，肾中阴阳俱亏，则可出现畏寒肢冷、腰膝酸软等一派虚寒之象，这与甲状腺分泌不足、桥本甲减的临床表现一致。有研究发现，部分桥本甲减患者在早期即合并原发性甲状腺功能减退[13]。桥本甲状腺炎多呈现家族聚集性，约有10%～15%的患者有家族史[14]；另有研究表明，本病的发生与多个自身免疫性甲状腺病易感基因有关，如HLADQA1、0301等位基因、细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原 4(CTLA-4)等[15]。另外，“肾为先天之本，脾为后天之本”，肾阳为脾阳之根，若肾虚水泛反侮伤脾，则可致脾肾阳亏之证。

1.2 饮食失调，环境因素可损脾阳

《诸病源候论》有载：“诸山黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病。”《扁鹊心书》中亦载：“若山居人，溪涧中，饮其水，令人生瘿瘤。”可见饮食失调、地理环境等因素可影响脾胃功能，脾运化水谷及水湿之功能失调，湿聚痰凝于颈前遂致瘿病。然痰为有形之邪阻滞气机，气为血之帅，气行则血行，气滞多血瘀。久而气滞、痰浊、血瘀相互搏结，亏耗阳气致使本病绵延难愈。诚如《外科正宗·瘿瘤论》所论: “夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏血、浊气、痰滞而成。”另外《杂病源流犀烛》进一步解释: “然西北方依山聚涧之民，食溪谷之水，受冷毒之气，其间妇女往往生结囊如瘿”，指出“冷毒之气”可损脾阳致“结囊如瘿”。

1.3 情志内伤，肝气郁滞终致脾肾阳虚

情志内伤是本病的主要病因之一。《诸病源候论》论瘿病“动气增患”，多由“忧恚气结所生”。情志内伤可使肝失疏泄，肝气郁滞。诚如《丹溪心法·六郁》所论: “气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸症生焉。”情志内伤亦可致气滞、痰浊、血瘀相互搏结，阳气亏耗；若气郁化火可炼津为痰，耗气伤阴，成阴虚阳亢之象，应与桥本甲状腺炎早期合并甲亢的临床表现。然木强则侮土，脾土被克则脾运无权，化气行水之力乏源，精微不化，精气欠升，可见便秘、嗜睡、头晕等症状；若病情迁延，后天之本无以滋养先天之本，终致肾气不足，肾阳虚损。临床症见[8]颈前肿胀不适，质地坚韧或硬可有触痛，病程较长，日久难愈，精神不振，畏寒肢冷，或有腰膝酸痛，小便清长，甚则伴有浮肿、舌体淡胖，或有齿痕、苔薄白、脉沉细等。

1.4 阳气久虚入络及其他理论

刘婧等[16]基于经络学说，认为足厥阴肝经、足太阴脾经、足少阴肾经、任脉、督脉等共同组成甲状腺之络。黄铮等[17]则进一步分析指出，甲状腺络脉具有维持甲状腺正常结构和功能之功用，且“易虚”“易瘀”。他们认为，桥本甲状腺炎病久至后期脉络空虚不荣，络体失养，无以保障“气主煦之”“血主濡之”功能的正常发挥，终成阳气亏虚、络息成积之证。另有学者[18]从气血津液角度研究桥本病的发生发展及转归，提出因心为火脏，心之阳气可推动血行，心阳和心血关系密切，疾病发展后期往往火源不足，故而出现气血阴阳俱损，患者出现心悸怔忡、面色白光白、精神萎靡等症状。

2 温阳法治疗桥本甲减

诸多医家根据桥本甲减阳气亏虚之病机拟温阳之法，或内治或外治均获佳效。

2.1 中医内治

2.1.1 分期辨证论治 西医将HT分为甲状腺功能亢进期，亚甲状腺功能亢进期、甲状腺功能正常期、亚甲状腺功能减退期和甲状腺功能减退期，中医也多将本病病程分为早、中、晚三期进行分期论治[19]；而临床医家[20]结合桥本甲状腺炎疾病特点，将本病分为心肝火旺、肝郁脾虚、脾肾阳虚、痰湿阻滞、脾气虚证、肝气郁证、阴阳两虚等多种证型，阳虚证多为桥本甲状腺炎患者后期的主要证型，与西医之亚甲状腺功能减退期和甲状腺功能减退期相对应。因此，诸多医家从分期辨证论治出发，拟温阳法为治疗大法治疗桥本甲减。

王旭认为本病肝脾肾三脏相互影响[21]，尤以脾肾亏虚、痰瘀互结为病机关键[22]，而三期治疗时也当各有侧重。温肾助阳、建中益气为后期治疗大法，兼顾化痰消瘿、阴阳并补，常用方为右归丸、二仙汤等加减，药用熟地黄、仙茅、仙灵脾、党参、白术、补骨脂、菟丝子等。另外王旭还指出[14]：“益火补土法”即温养命门之火以健脾土之阳的治疗方法，也为桥本甲减的常用方法之一，即通过益肾健脾使肾阳得滋，脾阳得养，则血脉得行，瘀血自化，瘿病得除。方邦江[23]则认为HT发病并非按照甲状腺功能正常-甲亢-甲减三期顺序进展，故治疗时当注意“三结合”，即本病与他病相结合、局部与整体相结合、扶正与祛邪相结合。

阳和汤是治疗疮疡阴证的基本方，因其具有“阳和一转，寒凝悉解”的治疗特点，不少医家将其运用到桥本甲减的治疗中[24,8]。如许芝银[8]自拟之名方扶正消瘿方，即是在阳和汤的基础上加以汉防己、桃仁、雷公藤、法半夏、茯苓、陈皮、丹参等，诸药合用共奏温肾健脾、化痰祛瘀之功。另外，诸多医家常用功善温阳之经方治疗HT后期，证属脾肾阳虚之患者，如林兰[25]常用金匮肾气丸化裁以温补脾肾。黎建华等[26]则认为HT甲减期多为少阳寒化之证，当给予真武汤合五苓散加减，其临床实验中显示，实验组可比对照西药组更好地改善患者的甲状腺功能且安全可靠。

2.1.2 专方专药治疗 岳美中[27]指出，临床医者在辨证施治的同时还需辨病名(包括中医与西医病名)，从而辨识疾病的基本矛盾所在。专病专方专药治疗，便是建立在辨病的基础上，能够切中病的本质，即根本病机解决关键病理变化的治疗方法[38]。因此，诸多医家以专方专药结合病情变化加减化裁治疗本病，并均以温阳法为治疗大法贯穿始终，疗效颇佳。韩瑚等[12]认为阳虚不运是HT的病机核心，自拟温肾运脾汤治之，其临床实验中发现，实验组不仅可明显改善HT患者的症状与体征，且能更好地预防继发性甲减的发生。刘小平等[29]拟温阳散寒化痰通络法为基本大法，选用芍甘附子汤加味治疗类风湿性关节炎伴发HT。胡一奇[30]等则将阳和汤作为桥本甲减的基本方，将60例桥本病合并脾肾阳虚患者随机分为治疗组(阳和汤加减)和对照组(单纯给予优甲乐口服)，12周后疗效观察示，治疗组有效率、症状改善程度、抗体下降程度等均优于对照组，可见阳和汤可调整患者免疫、代谢、内分泌紊乱的病理状态，具有较好的应用前景。

2.1.3 中西医结合治疗 有研究者[19]在临床中发现，西医治疗初期效果显著，后期副作用大，复发率高，而单纯使用中药甲状腺功能水平难以完全平衡。中西结合治疗则可在较快改善患者相关指标的同时，减少西药的用药量，减轻毒副作用，且有调节免疫及体质之作用。有学者[31-33]从HT患者后期脾肾阳虚证出发，拟用温阳化痰方合左旋甲状腺素钠治疗本病，研究结果发现治疗组总有效率高于对照组，该治法能够明显减轻患者的自觉症状及体征，改善甲状腺功能，缩小甲状腺体积。另外还可有效降低Th1细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及Th2细胞因子IL-6水平。诸多医家喜用二仙汤(仙茅，淫羊藿)加减联合左旋甲状腺素钠治疗本病。如沈广礼等[34]在122例HT患者的临床实验中发现，研究组(62例)患者临床有效率达95.16%，对照组(60例)则为83.33%，差异有统计学意义(P<0.05)。严恒等[35]将72例桥本甲减患者随机分为观察组(二仙汤合软坚消瘿汤+优甲乐)和对照组(单纯给予优甲乐)，前者临床疗效有效率为91.67%，显著高于对照组患者69. 44%。二者的临床研究均发现，实验组患者血清甲状腺激素水平及抗体下降幅度优于对照组。郑倩倩[36]等应用右归丸联合硒酵母治疗桥本甲减(脾肾阳虚证)患者，发现治疗甲状腺抗体 TPOAb、TGAb 滴度较前降低，TRAb滴度无明显影响。

2.2 中医外治

不少医家采用具有温阳作用的艾灸治疗本病。张育瑛等[37]采用艾灸治疗HT后期出现的脾肾亏虚、命门火衰之证，其选用命门、关元、膻中、中脘、肾俞、大椎等穴位以扶助阳气、培补命门之火，患者症状改善明显。张徐惠等[38]则用隔药饼灸联合优甲乐治疗桥本甲减患者，他们将附子、鹿角霜、枸杞、乳香、肉桂按3∶2∶1∶1∶1比例调制成药饼，并取大椎、命门、膻中、中脘、关元、肾俞(双侧)、足三里(双侧)等穴位灸之，结果发现其可明显改善患者的甲状腺功能，降低甲状腺自身抗体。

2.3 治未病

治未病是中医学的预防思想，主要包括未病先防、既病防变及瘥后防复三方面，其对有效预防HT的发生发展和防止复发具有重要意义[39]。临床工作者在临证之时经常会遇到“无证可辨”患者，即患者甲状腺功能除TPOAb、TGAb阳性外，余各项均无异常，且不伴有明显临床症状，故“既病防变”对于本病的治疗尤为重要，而避免甲状腺功能正常的HT患者出现不可逆的甲减则是既病防变的重点之一。温阳法在HT早期使用或可预防甲减的产生[12]。王旭[14]则提出若在病情进展过程中出现乏力、肢肿、便溏等症状，且甲功有轻度异常者，需在原有治疗基础上加入补益肾元之品，以达“无令得受肝之邪”之效；且在治疗本病时当选用玄参、浙贝母、牡蛎等含碘量低、毒副作用较小的药物，可以克服含碘药的弊病，又能提高中药复方疗效。另外，未病先防及瘥后防复对于本病的治疗亦具有重要意义。崔云竹[40]认为HT未病先防主要是早诊断和低碘饮食，陆德铭[41]常嘱咐患者应禁食十字花科的蔬菜及菜籽油，以防其代谢产物抑制甲状腺碘吸收，久之造成人体内甲状腺激素生成障碍。

3 小结与展望

HT发病率逐年增高，桥本甲减为本病临床最常见类型，常合并不孕、流产以及恶性肿瘤等[42-44]不良后果的发生。现代医学尚无特效药物，中医药治疗具有一定优势。中医学认为，先天禀赋不足、饮食失调、环境因素、情志失常等病因可使阳气亏虚，以脾肾为主亦可损伤心阳。因此，诸多医家拟温阳为治疗大法治疗桥本甲减，发现其在改善患者症状体征、降低甲状腺激素水平和甲状腺自身抗体滴度水平等方面具有显著优势；若与西医结合治疗，则可在较快地改善患者相关指标的同时，减少西药的用药量，减轻毒副作用。但是，HT的临床试验及药理学研究仍然是亟待突破的难点。笔者建议，未来对温阳法治疗桥本甲减的研究可从以下几方面着手。一是加强对相关古籍的发掘、整理工作。中医认识瘿病、论治瘿病由来已久，中医古籍里尚有不尽的宝藏亟待中医学者的挖掘与继承；二是加强中医病机的指导作用。因本病病程绵长、症状复杂，中医各家对本病观点不一，目前尚无中医行业的诊断标准。而中医学的核心内涵是病机的主体地位及其审证求因、审因论治思维模式的构建过程[45]，抓住阳气亏虚病机的指导作用，或可为大数据下中医对桥本甲减的研究提供思路；三是加强HT的病理机制研究，探究现代医学的发病机制与中医阳气亏虚病机之间的相似性，总结温阳内治法的具体用药思路，深入探索温阳法治疗桥本甲减的内在机制。现有文献多是依据治疗后患者抗体、细胞因子水平等改变，从而推测中药对免疫系统的调节作用，而中药具体作用机制尚无准确报道。故借助统计学等手段，系统总结温阳法的具体用药思路，结合网络药理学、蛋白组学、免疫组学等先进的研究方法，或可促进对温阳法治疗桥本甲减内在机制的深入探索；四是加强温阳外治法方面的研究，促进外治法(艾灸等)的研究成果与研发专利的临床转化。相信随着中医古籍的挖掘、病机主体地位的确立和现代科学技术的进展，HT的中医诊断标准、观察指标及疗效判定标准将得到确立，中医和西医的优势相乘，临床疗效将得到质的飞跃[46]，温阳法治疗桥本甲减的深入机制将会被阐明。