血脂康在临床应用的安全性

2020-01-13杜佳丽综述刘梅林审校

中国循环杂志 2020年8期

杜佳丽综述，刘梅林审校

调脂治疗是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要措施，而他汀类药物是临床应用最广泛的一类调脂药物，其降脂疗效、临床心血管获益已得到大量研究证实。血脂康作为适宜中国人群服用的中等强度的天然调脂药物，具有明确的调脂疗效和心血管获益，可用于长期ASCVD一、二级预防，本文就血脂康在临床应用的安全性进行综述。

1 血脂康在临床应用的安全性

1.1 血脂康总体安全性评价

血脂康主要成分为洛伐他汀为主的13种天然他汀同系物，此外亦含有异黄酮、甾醇、氨基酸、不饱和脂肪酸、微量元素、生物碱等天然成分。由于这些天然成分协同作用，加之他汀复合物有水溶性和脂溶性成分，因此在药物吸收、代谢、分布与排泄等方面血脂康均优于纯洛伐他汀[1]。有研究表明，血脂康比纯洛伐他汀抑制细胞色素P450酶（参与药物代谢的酶）和P-糖蛋白活性的作用更强，可减少首过消除效应，生物利用度更高。血脂康这些特点，使得其活性成分比纯洛伐他汀更多，不良反应更少[2]。

目前他汀类药物临床应用的主要不良反应为肝酶异常及肌内损伤，其他少见不良反应包括头痛、失眠、消化不良、腹泻、腹痛、皮疹等，不良反应与用药剂量密切相关[3]。肝酶升高多为暂时性，约70%的患者即使不调整剂量，肝酶也自发下降[4-6]。他汀相关的肌损伤包括肌痛、肌无力、肌炎和横纹肌溶解，其中肌痛、肌无力较常见，而肌炎、横纹肌溶解极罕见[3]。

研究显示相比欧美国家，中国人群对于高强度他汀耐受性较差，发生肝毒性、肌毒性风险明显高于欧美人群[7-8]。因此，越来越多的中外指南不支持亚洲患者接受大剂量他汀治疗[9-10]。而且中国人群的平均总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均低，因此《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》推荐中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量[10]。

血脂康是指南推荐的中等强度调脂药物，主要不良反应为胃肠道不适，其他不良反应包括过敏反应、肝酶和肌酶异常，尚未发现血脂康所致的横纹肌溶解及其他严重不良反应[11-12]。2014年血脂康美国FDA新药Ⅱ期临床注册研究，入选中美高脂血症患者116例，分为血脂康组（1 200 mg/d，2 400 mg/d）和安慰剂组，结果表明血脂康治疗具有良好的安全性，三组耐受性和不良反应相似，不良反应主要为胃肠道反应，未发生肝酶、肌酶升高[13]。

1.2 血脂康在几类常用人群中的安全性评价

中国冠心病二级预防研究（China coronary secondary prevention study, CCSPS）高血压亚组分析显示血脂康治疗减少心血管事件，不良反应发生率与安慰剂组差异无统计学意义[14-15]。糖尿病亚组分析显示，血脂康治疗的糖尿病患者较非糖尿病患者更多降低冠心病事件风险（50.8% vs. 43.9%）及全因死亡风险（44.1% vs. 30.2%），临床不良事件少（5/306，1.6%）[16]。对合并血脂异常的2型糖尿病患者血脂康调脂研究的Meta分析及血脂康与他汀类药物调脂效果和安全性比较分析也证实了以上结论，且血脂康相比他汀类药物不良反应更少[12,17]。研究显示糖尿病患者服用血脂康不影响降糖药物疗效，且有助于改善胰岛素抵抗[18-19]。

老年患者多存在不同程度的肝肾功能减退，常合并多种疾病、服用多种药物。CCSPS研究老年亚组分析纳入2 550例60～75岁老年患者，结果显示随机分为血脂康组和安慰剂组临床不良反应事件均少见，两组均未出现肌酸激酶升高＞5倍正常上限（upper limits of normal，ULN）[20]。老年患者应用血脂康的回顾性分析显示，236例中位年龄78（60，95）岁的老年患者，多为合并各种心血管危险因素的患者，服用血脂康治疗4周以上，结果显示肝酶、肌酶升高均未超过3倍ULN，提示血脂康在老年患者中具有良好的安全性[21]。

研究显示，在他汀类药物不耐受或服用后引起肝酶、肌酶升高的个体改用红曲制剂治疗，不仅有效降低胆固醇，且耐受性良好，不良反应少[22-24]，提示血脂康可用于他汀类药物不能耐受或引起肝酶、肌酶升高的血脂异常患者[25]。CCSPS研究非特异性肝酶异常亚组分析显示，丙氨酸转氨酶升高（＜3倍ULN）组和肝功能正常组服用血脂康治疗比较，主要心血管事件(包括非致死性心肌梗死、冠心病死亡和心原性死亡)风险更低（6.1% vs. 17.1%，P=0.0009）；且长期应用安全性良好[26]。血脂康与氟伐他汀对轻度肝功能异常老年心绞痛患者的疗效和安全性比较结果显示，氟伐他汀组丙氨酸转氨酶升高＞3倍ULN发生率14.3%，而血脂康组无1例出现这种情况[27]。有研究显示对脂肪肝患者应用血脂康治疗，可使转氨酶恢复正常并改善肝脏超声影像结果[28]。

2 血脂康的不良反应监测及建议

首次服用血脂康6周内应复查血脂、转氨酶和肌酸激酶。如血脂达标且无药物不良反应，改为每6～12个月复查1次；如血脂未达标且无药物不良反应，每3个月监测1次。若治疗3～6个月后血脂仍未达标，需调整调脂药物种类及剂量或联合使用不同作用机制的调脂药物。若血转氨酶升高＞3 倍ULN，应减量或停药；转氨酶升高＜ 3倍ULN，可维持原剂量或减量观察。服用血脂康期间出现消化道症状、肌肉不适或排褐色尿时，应及时检测肝酶、肌酶。若服用血脂康后出现肌无力或肌痛，即使肌酶正常也不能完全排除药物不良反应；出现肌肉症状伴肌酶中度升高（3～10倍ULN）时，应每周检测肌酶水平，若进行性升高，应停药。