血管瘤与脉管畸形分类进展

2020-01-11李丽马琳

中华皮肤科杂志 2020年7期

李丽马琳

国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科100045

血管瘤与脉管畸形是儿童常见的疾病，此类疾病的分类从最原始的形态学到现在的生物学特性分类已历经数百年的历史。最早根据肿瘤的外形、颜色与食物的相似度，人们想象血管瘤为母亲在怀孕期间摄入太多相似颜色的食物而直接导致孩子长出与食物相似的肿瘤，所以把这些疾病用这些食物命名，如“草莓状血管瘤”、“樱桃血管瘤”、“葡萄酒样痣”、“鲑鱼斑（salmon patch）”等。直到1862年，细胞病理学之父Rudolf Virchow 根据病变所含管腔通道结构的形态差异，将血管性疾病分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤和蔓状血管瘤（ plexiform hemangioma），并统称为“血管瘤（angiomas）”。1877年，Wegner进一步完善了“血管瘤”的分类，增加了淋巴管异常的形态学分类，包括单纯淋巴管瘤、海绵状淋巴管瘤和淋巴管瘤样囊肿。近百年来，该分类方法一直被国内外沿用，国内至今仍有部分临床医生将先天性血管病变统称为血管瘤，并根据其外表特征分为鲜红斑痣（葡萄酒样痣）、毛细血管瘤（草莓状血管瘤）、海绵状血管瘤及混合性血管瘤。传统的分类以形态学特征作为主要依据，在临床应用上具有形象、直观等特点，容易被医生、患者理解，但其难以反映病变的本质，如同属于血管瘤的草莓状血管瘤有自然消退的趋势，而葡萄酒样痣则终身存在；部分海绵状血管瘤有消退的趋势，但也有部分海绵状血管瘤持续终身。因此，传统分类影响治疗方法的选择及对疾病预后的正确评估，不利于对患者的治疗及长期管理。

一、血管瘤与脉管畸形的现代分类

1982 年，Mulliken 和Glowacki 根据病变管腔的内皮细胞病理学特征及生物特性提出新的分类方法。该方法将传统意义的“血管瘤”分为属于真正肿瘤的血管瘤和发育异常的脉管畸形两大类，两者在发病机制、临床表现、预后及治疗等方面有显著不同。血管瘤表现为血管内皮细胞异常增殖的生物学特性，传统分类中草莓状血管瘤和部分海绵状血管瘤属于此类。脉管畸形则具有正常的内皮细胞，属于脉管结构发育异常，表现为脉管的异常扩张、增多、迂曲及沟通，传统分类中葡萄酒样痣（鲜红斑痣）、蔓状血管瘤、部分海绵状血管瘤及淋巴管瘤属于脉管畸形。该观点被广泛认同，从而成为现代脉管性疾病分类的基础［1］。

1992 年，国际血管异常研究会（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）在匈牙利布达佩斯成立，1996 年在第二届ISSVA 大会上制订了一套较为完善的分类系统，成为国际上学术交流的分类基础［2］。2014 年4 月，ISSVA 根据对血管瘤和脉管畸形的认识最新进展，提出对ISSVA 分类的修订草案［3-5］。2018 年在第22 届ISSVA大会上再次对该分类进行修订［6］。

2018 年分类［6］中，血管异常性疾病分为血管肿瘤和脉管畸形两大类。血管肿瘤根据性质不同分为良性、局部侵袭性或交界性及恶性3个亚类。其中良性血管肿瘤包括婴儿血管瘤、先天性血管瘤、丛状血管瘤、梭形细胞血管瘤、化脓性肉芽肿、其他罕见血管瘤及血管瘤相关病变。局部侵袭性或交界性血管肿瘤包括Kaposi 样血管内皮瘤、网状血管内皮瘤、乳头状淋巴管血管内皮瘤、复合性血管内皮瘤、假性肌源性血管内皮瘤、多形性血管内皮瘤、未定类血管内皮瘤、Kaposi肉瘤及其他。恶性血管肿瘤包括血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤及其他。在血管肿瘤中，丛状血管瘤和Kaposi 样血管内皮瘤可合并血小板减少和/或消耗性凝血，且很多专家认为丛状血管瘤和Kaposi样血管内皮瘤可能是病变的不同时期，而并非完全不同的疾病。脉管畸形根据累及的脉管类型，分为单纯性脉管畸形、混合性脉管畸形、知名大血管畸形、脉管畸形合并其他病变、暂未归类的脉管性病变和PIK3CA 相关的过度增殖性疾病谱（PIK3CArelated overgrowth spectrum，PROS）6个亚类。单纯性脉管畸形包括毛细血管畸形（CM）、淋巴管畸形、静脉畸形、动静脉畸形和动静脉瘘。混合性脉管畸形定义为两种或两种以上的畸形出现在同一病灶中，包括毛细血管-静脉畸形、毛细血管-淋巴管-静脉畸形、毛细血管-静脉-动静脉畸形等。知名大血管畸形又称“通道型”或“血管干”血管畸形，可累及淋巴管、静脉及动脉，根据血管来源、走行、数量、长度、口径（发育不全、过度发育、膨胀/动脉瘤）、瓣膜、交通（动静脉瘘，AVF）及存在时间（胚胎血管的）等进一步分类。脉管畸形合并其他病变包括Klippel-Trenaunay 综合征、Parkes-Weber 综合征、Servelle-Martorell 综合征、Sturge-Weber 综合征、面部及软脑膜CM+眼部畸形+/-骨和/或软组织过度生长、肢体CM+先天性非进展性肢体过度发育、Maffucci 综合征、巨头畸形-CM、小头畸形-CM、脊柱侧凸/骨骼和脊柱异常（CLOVES）综合征、Proteus 综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征及CLAPO 综合征。暂未归类的脉管性病变包括肌间血管瘤、角化性血管瘤、窦样血管瘤、肢端动静脉“肿瘤”、多发性淋巴管内皮瘤病合并血小板减少/皮肤内脏血管瘤病合并血小板减少、PTEN（型）软组织错构瘤/软组织“血管瘤病”及纤维脂肪血管异常（fibro adipose vascular anomaly）。PIK3CA 相关的过度增殖性疾病谱包括纤维脂肪增生或过度生长、偏侧发育过度性多发性脂肪瘤病、先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、CLOVES综合征、巨指畸形、纤维脂肪浸润性脂肪瘤病/面部浸润性脂肪瘤病、巨头-CM、发育异常的巨头畸形及Klippel-Trenaunay 综合征。在脉管畸形分类中，某些毛细血管扩张症的亚型中的CM性质存在争议。未来分类中，一些毛细血管扩张性疾病可能在其他部分被重新分类。囊性淋巴管畸形伴随过度增生时，其中一些疾病属于PIK3CA相关的过度增殖性疾病病谱。静脉畸形/淋巴管-静脉畸形、淋巴管畸形、多发性淋巴管内皮瘤病及Kaposi 样淋巴管瘤病可能伴随血小板减少和/或凝血功能障碍。

ISSVA 分类虽然已经在国际上存在20 余年，但在我国接受较晚。很长一段时间内，国内仍将血管瘤与脉管畸形普遍统称为“血管瘤”，诊断名称仍沿用之前的描述性分类命名。近年来，随着国际国内学术交流的活跃，诊断命名逐步规范化。2016年，中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组撰写了《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南（2016版）》［7］，并于2019年对该指南进行更新，发布《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南（2019版）》［8］，为中国医生提供了诊治参考标准。

ISSVA 分类经历了1996 版、2014 版及2018 版，其中2014版相较于1996版变化最大。相对1996版的分类标准，2014版的主要变化和优势体现在：①把血管性肿瘤进行了病变性质的分类，即良性、局部侵袭性（交界性）及恶性3 类，而1996版仅罗列不同血管性肿瘤；②将婴儿血管瘤进一步细化分类，依据侵袭深度、皮损形态等进行分类和分型，并增加了血管瘤相关综合征（PHACES 综合征、LUMAR综合征）；③在先天性血管瘤（快速消退型和非消退型）基础上，增加“部分消退型先天性血管瘤”这一分类，使其分类更加完善；④脉管畸形分类更加细化；⑤将1996 版分类中的一些疾病，如疣状血管瘤、角化性血管瘤等，划归为暂未分类的脉管性疾病；⑥增加脉管病变相关综合征，如Klippel-Trenaunay 综合征、Parkes-Weber 综合征、Sturge-Weber 综合征、Maffucci 综合征等；⑦增加脉管性疾病相关致病基因；⑧增加合并血小板计数及凝血异常的脉管性病变。

2018 版分类在2014 年版基础上，进一步进行了修订，主要变化为：①对良性血管肿瘤中“其他”进行了细化分类，增加9 种新的良性血管肿瘤；②良性血管肿瘤中增加3 种“相关性病变”：小汗腺血管瘤错构瘤、反应性血管内皮瘤病、杆菌性血管瘤病；③局部侵袭性或交界性血管肿瘤中增加3 种新的血管肿瘤；④基于基因学进展，对CM 亚型进行重新分类；⑤将“疣状血管瘤”更名为“疣状血管畸形”，并将其分类归属从原有的“未定类血管畸形”更新为“静脉畸形”；⑥脉管畸形合并其他病变中增加“肢体CM+先天性非进展性肢体过度发育”和“CLAPO 综合征”；⑦暂未归类的血管性病变中增加4种新的血管肿瘤；⑧增加PROS。

二、血管瘤与脉管畸形的现代分类对诊断和治疗的意义

（一）在疾病诊断中的意义

血管瘤是真性肿瘤，脉管畸形是出生缺陷，现代分类的更新和进展为临床诊断提供了重要依据，也提出以下问题：

1. 是血管瘤还是脉管畸形？这是关于疾病性质的判断，是诊断第一步。现代分类方法中，首先将脉管性疾病分为血管瘤与脉管畸形两大类，有了这种分类观念，多数情况下通过病史特点即可做出初步诊断。对于复杂、不好判断的特殊病例，病理检查可最终确诊，但一般凭借临床表现及影像学检查即可准确判断是血管瘤还是脉管畸形。

2.是良性病变还是恶性病变？2014版分类首次将血管瘤进行了病变性质的分类，即良性、局部侵袭性（交界性）及恶性3 类，这在分类史上具有重要意义。血管瘤大多数都是良性肿瘤，但对一些不常见的、特殊血管瘤，要通过病理检查明确肿瘤性质。脉管畸形被认为是一种良性疾病，不会发生恶变。然而，既往有脉管畸形恶变为血管肉瘤的罕见病例报道［9］。此外，也曾有报道Maffucci 综合征中脉管畸形出现恶性转化［10］。Maffucci 综合征表现为内生性软骨瘤、静脉畸形、骨骼畸形，其中静脉畸形病灶可伴有梭形细胞血管瘤的成分，其恶变机制目前尚不清楚。病理检查在良恶性疾病的诊断中具有重要意义。

3.是否可以自发消退？婴儿血管瘤、快速消退型先天性血管瘤是可以自发消退的肿瘤，鲑鱼斑、先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤是可以随着年龄增长而逐渐减轻的脉管畸形，其他血管瘤与脉管畸形不会自发消退。新的分类进一步体现了脉管源性疾病的生长特点、是否消退等，使临床诊断更加精准和细化。

4.除血管瘤或脉管畸形外是否合并其他症状？部分复杂的血管瘤或脉管畸形常合并其他症状，位于皮肤的浅表病灶只是整个疾病的冰山一角。如面部节段型婴儿血管瘤可出现PHACES 综合征，表现为后颅窝畸形（P，posterior fossa malformations）、面部巨大节段性血管瘤（H，hemangioma）、动脉异常（A，arteria anormalies）、主动脉狭窄和/或心脏异常（C，coarctation of the aorta and/or cardiac defects）、眼异常（E，eye abnormalities）和胸骨裂隙（S，sternal defects）。骶尾部或下肢婴儿血管瘤可出现LUMBAR 综合征，表现为下半躯体血管瘤（L，lower body hemangioma）、泌尿生殖系统病变（U，urogenital anomalies）、溃疡（U，ulceration）、脊髓病变（M，myelopathy）、骨畸形（B，bony deformities）、动脉异常（A，arterial anomalies）、肛门直肠畸形（A，anorectal malformations）和肾脏病变（R，renal anomalies）。皮肤多发血管瘤可合并内脏（尤其是肝脏）血管瘤［11-12］、甲状腺功能低下［13］及高输出性心力衰竭的风险［14］。巨大先天性血管瘤中，由于动静脉分流和心脏负荷过重可引起高输出量性心力衰竭［15］。

脉管畸形除了皮肤表面的异常外，常常伴有其他皮肤外症状。如Sturge-Weber 综合征表现为面部CM、青光眼及脑血管异常，Klippel-Trenaunay综合征表现为CM、静脉畸形或淋巴管畸形及肢体肥大，Parkes-Weber 综合征表现为CM、大量微小动静脉瘘及肢体肥大。2014 版及2018 版ISSVA分类中，将脉管畸形合并其他病变进行单独分类，更有利于临床诊断和治疗。

5.皮肤浅表血管瘤或脉管畸形是否合并其他部位的同类疾病？皮肤浅表血管瘤最常合并肝脏血管瘤，腹部多普勒超声可以诊断，少数肝脏血管瘤需要核磁共振显像确诊。脉管畸形中，部分浅表病灶可合并深部病灶。CM可合并皮下静脉畸形、动静脉畸形等，静脉畸形可以合并淋巴管畸形、动静脉畸形及动静脉瘘等。2014 版及2018 版ISSVA分类中，提出了混合脉管畸形这一概念，定义为两种或两种以上的畸形出现在同一病灶中，使脉管畸形分类更加细化。此外，还有一些罕见的脉管畸形，如毛细血管扩张可伴有内脏（常见肺）动静脉畸形。广泛性淋巴异常（generalized lymphatic anomaly，GLA）主要表现为淋巴管畸形，但可累及多个解剖层次和器官，也常常累及骨骼，胸廓内及腹腔内病灶可造成胸膜内淋巴积液和腹水。Gorham-Stout 综合征也是一种以淋巴管畸形为表现的疾病，主要累及骨骼，引起溶骨性改变易导致病理性骨折是其与GLA 骨骼侵犯最大的不同点［16］。蓝色橡皮大疱样痣综合征（blue rubber bleb nevus syndrome）主要表现为皮肤多发静脉畸形和（内脏）消化道多发性静脉畸形。

6.是高流量脉管畸形还是低流量脉管畸形？动静脉畸形为高流量脉管畸形，CM、静脉畸形、淋巴管畸形为低流量脉管畸形。2014 版及2018 版ISSVA 分类系统根据病变累及的脉管类型进行分类更新，可以有效区分是高流量还是低流量。临床进展方面，绝大多数动静脉畸形均在青春期前或青春期时出现明显病情进展，严重时可出现反复溃疡、疼痛甚至行走障碍等，多普勒超声、核磁共振显像、CT等影像学检查可提供更精确的诊断依据，一旦诊断，需对脉管畸形患者在疾病进展期积极预防。

7. 是单纯脉管畸形还是混合性脉管畸形？2014 版及2018版分类系统将单纯脉管畸形及混合性脉管畸形做了详尽描述。对脉管成分的精确鉴别是一切成功治疗的前提，不同脉管畸形有不同的治疗方法，即使对同一位患者，如果为混合脉管畸形，也应针对不同的脉管成分采用不同方法治疗。

（二）在疾病治疗中的意义

脉管性疾病治疗的目标是在正确分类和诊断的基础上，追求生命、功能及美容的平衡。分类是治疗的基础，错误分类可能导致治疗方法选择不当，从而造成进一步危害。因此，选择治疗方案时应考虑以下问题：

1.根据不同分类、亚类等决定治疗时机及治疗方法：亚类亚型不同，选择的治疗方法也各异。如节段型婴儿血管瘤可能出现溃疡、严重毁容损害等结局，故治疗要积极；局灶性婴儿血管瘤毁容损害和并发症发生率低，可以随诊观察。同样，节段型婴儿血管瘤因危害大，故选择口服普萘洛尔治疗的病例比例远远大于局灶性婴儿血管瘤。

2.疗效不佳时需要再次对疾病进行分类评估：早期分类错误可能导致治疗选择不当，从而不能达到预期的疗效。如普萘洛尔是治疗婴儿血管瘤的一线药物，疗效确切。如果患儿采用这种方法治疗后，不能达到通常的效果，则需要再次对疾病的分类进行评估，如是否为其他血管瘤？是否为静脉畸形或者动静脉瘘等脉管畸形类疾病？对疾病分类的再评估可以及时发现并纠正治疗的失误和偏移。

3. 基因学分类的增加为疾病靶向治疗提供了直接依据：2014版分类首次提出与血管瘤和脉管畸形相关的部分突变基因。2018 版分类在补充2014 版细胞突变基因基础上，提出PROS 的概念，即由体细胞PIK3CA激活突变导致、具有不同的节段性过度生长表型、伴或不伴血管异常的一类疾病，包括Klippel-Trenaunay 综合征、CLOVES综合征、纤维脂肪增生或过度生长（fibroadipose hyperplasia or overgrowth）、偏侧发育过度性多发性脂肪瘤病（hemihyperplasia multiple lipomatosis）、巨指畸形、纤维脂肪浸润性脂肪瘤病/面部浸润性脂肪瘤病（fibroadipose infiltrating lipomatosis/facial infiltrative lipomatosis）、巨头-CM及发育异常的巨头畸形等。这一概念的提出，为精准诊断和靶向治疗提供了直接依据。随着基因技术的发展，新的分类中不断增加血管性疾病的致病基因，有望为脉管畸形这类难治性疾病的分类、诊断和靶向治疗提供依据。