张 茹 王 刚 吕金燕 姜佳宁 陈雯婷 金倩晨

大连大学附属中山医院肿瘤科，辽宁大连 116000

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一种由于静脉内血栓形成而引起静脉阻塞性回流障碍及其一系列相关病理生理改变的临床常见病，包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]。活动期恶性肿瘤患者血液常处于高凝状态，在手术、化疗、放疗等因素作用下常并发VTE，其发生率可达45%[2]。肿瘤患者的VTE是仅次于肿瘤本身引起患者死亡的第2位原因[3]。VTE的发生严重影响肿瘤患者的治疗效果，增加其致残率和致死率，加重医疗资源和患者的经济负担[4]。因此，如何有效治疗VTE以及预防VTE的复发显得至关重要。

1 肿瘤相关VTE抗凝治疗概况

临床上VTE患者的治疗方案中抗凝是基本治疗，抗凝可抑制血栓蔓延、减少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通[5]，可用药物包括肠外抗凝剂，华法林以及新型口服抗凝剂等[6]。华法林使用过程中出血风险高，治疗窗口窄、需实时监测凝血功能、受食物以及其他药物的影响大，个体差异大，临床应用受到限制[7]。而低分子肝素（LMWH）需要每日皮下注射、依赖抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）起效、存在肝素诱导性血小板减少症（HIT）风险，限制了其在肿瘤相关VTE治疗的应用。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂，具有稳定的药代动力学和药效动力学，对于不同的人群剂量稳定，无需调整，而且口服给药，使用方便[8]。近年来已有多项临床试验对其进行了测试，利伐沙班的相关临床数据正在引领肿瘤相关VTE治疗的新范式。

2 利伐沙班的作用机制及药理学特性

利伐沙班属于直接Xa因子抑制剂，Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。每分子Xa因子活化产生大约1000分子凝血酶，利伐沙班通过抑制活化Xa因子，以剂量依赖方式抑制内源性及外源性共同凝血途径，从而发挥抑制血栓形成的作用[9]。在Ⅰ、Ⅱ期临床实验中，利伐沙班给药2.5～80.0mg后3～4h可达到最大血浆浓度，且可多剂量给药，在合理的范围内不会在体内蓄积[10-11]。国外对利伐沙班剂量探索的临床试验推荐利伐沙班治疗起始剂量为15mg，bid，3周后改为20mg qd维持治疗可取得良好疗效[12]。多项临床研究表明，利伐沙班口服后与食物、药物相互作用少，无需实验室监测，是目前较为安全有效的治疗方法[13-14]。

3 利伐沙班与肿瘤相关VTE

既往LMWH被指南推荐为肿瘤相关VTE治疗的一线抗凝用药，然而低分子肝素皮下注射长期依从性不理想，因此临床实践中常处方LMWH桥接华法林进行长期抗凝治疗。EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE试验[15-16]分别比较了利伐沙班与依诺肝素序贯华法林治疗DVT及PE的疗效与安全性，对上述两项试验进行汇总分析发现，两者具有相似的疗效和较低的大出血事件发生率[17]。Martin等[18]对参与了上述两项试验的肿瘤患者进行了亚组分析，结果显示在655例（8%）活动性肿瘤患者中，利伐沙班组与依诺肝素序贯VKA组的VTE复发率分别 为 5% 与 7%（HR0.67，95%CI：0.35～ 1.30），大出血发生率分别为2%与5%（HR0.42，95%CI：0.18～0.99），VTE复发率两组相当，但与依诺肝素序贯VKA相比，利伐沙班显著降低肿瘤相关VTE患者大出血风险达58%。

由于随机对照试验有严格的纳排标准和相对有限的方法，其研究结果在常规临床实践中的适用性可能有限。临床证据可以了解一种药物在常规治疗中未被选择的患者身上是否如预期的那样有效。来自多中心、前瞻性的研究XALIA的数据显示，在常规临床实践中，活动性肿瘤患者采用利伐沙班抗凝治疗VTE的复发率和大出血发生率较低。在XALIA研究中，6个月的VTE的复发率和大出血发生率分别为3.4%（95%CI：1.1% ～ 7.8%）和 1.4%（95%CI：0～ 4.9%）[19]，进一步验证了EINSTEIN试验中肿瘤患者的亚组分析结果。

SELECT-D研究[20]是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，头对头比较了利伐沙班与达肝素在肿瘤相关VTE患者中的疗效和安全性，结果显示与达肝素比较，利伐沙班显著降低患者VTE复发风险达 57%（HR0.43，95%CI：0.19 ～ 0.99），在出血事件方面，达肝素组与利伐沙班组6个月累积大出血发生率均低，分别为4%（95%CI：2%～8%）和6%（95%CI：3%～11%），两组均未观察到颅内出血事件。其中，利伐沙班组胃癌/食道癌患者大出血风险明显增高，利伐沙班较LMWH能更好地降低VTE风险，但可能增加特定患者的出血风险，因此利伐沙班更推荐用于出血风险低的非胃肠道肿瘤患者[21-22]。

我国也有利伐沙班治疗肿瘤相关VTE的临床试验，王永刚等[5]对67例肿瘤相关VTE患者进行前瞻性研究，结果显示LMWH组有效率为96.67%，利伐沙班组有效率为97.30%；随访过程中两组各有3例复发事件，但均未发生大出血事件。张建陶等[23]对99例肿瘤并发VTE 患者进行前瞻性研究发现，低分子肝素组患者抗凝总有效例数、复发例数及出血例数分别为50例（89%）、7例（13%）、及6例（11%），利伐沙班组为 37例（86%）、6例（14%）、及4例（9%），两组间总有效率、复发率及出血率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。上述试验结果显示了利伐沙班在中国人群中的良好疗效及安全性，但均为小样本研究，仍需多中心大规模临床试验进一步证实。

4 利伐沙班临床应用的成本效益分析

与传统抗凝药物华法林及LMWH相比，利伐沙班是一项更具有成本与效益的选择。利伐沙班具有无需监测INR等实验室指标，与食物及其他药物相互作用少等优势，患者住院时间可在一定程度上缩短，从而减轻卫生保健系统和患者的负担[24]。Gourzoulidis等[25]对因VTE住院的患者进行汇总分析发现，应用利伐沙班的VTE患者平均生活质量调整寿命年（QALY）高于达肝素序贯华法林，DVT及PE患者应用利伐沙班获得的增量成本效益比（ICER）分别为25 066美元/QALY和24 394美元/QALY。该研究与之前进行的利伐沙班与VTE治疗的经济评估研究结果一致。这些研究表明，与达肝素序贯华法林相比，利伐沙班治疗急性、症状性DVT或PE的成本效益较高。但既往研究都针对VTE总体人群，故利伐沙班治疗肿瘤相关VTE的成本效益与传统抗凝药物有待进一步比较，从而进一步提高治疗效益。

5 结语

利伐沙班是一种直接口服Xa因子抑制剂，2008年9月16日首次在加拿大上市，2009年7月3日在中国上市，目前已经在全球120多个国家和地区获得批准上市，2012年被美国食品和药物管理局批准用于治疗VTE，其在肿瘤相关VTE患者抗凝治疗中的疗效及安全性已得到多项临床研究证实。与传统抗凝药物相比，利伐沙班具有安全性高、疗效确切、口服生物利用度高、食物和药物相互作用少、无需实验室监测及调整药物剂量等优点，具有较高的临床推广使用价值，为临床医生的个体化用药提供了新的选择。