陈飞宇，刘春永，张 萍，王 蓉，李双华

1.广东省广州市花都区人民医院医学检验科，广东广州 510800；2.广东药科大学附属第一医院检验科，广东广州 510030；3.广东省广州市中西结合医院检验科，广东广州 510800；4.南方医科大学珠江医院肝胆一科，广东广州 510282

类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的、以炎性滑膜炎为主的慢性系统性疾病，是存在于手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。RA在全世界约0.8%的成人中普遍存在，如果不治疗，20%～30%的RA患者关节功能会在随后的3年内出现严重衰退，甚至永久性残疾[1]。在过去10年里，RA患者的治疗效果已得到明显改善，治疗重点转移到早期干预，积极治疗，以抑制炎症和防止进一步的关节损伤。RA晚期、重症或长期卧床患者，因合并感染，消化道出血，心、肺或肾病变等可危及患者生命，其特征是血清中可检出多种自身抗体。目前，发现一种与RA相关的新的自身抗体——抗氨基甲酰化蛋白(CarP)抗体[2]。已有报道表明RA及RA疾病前期患者血清中可以检测出CarP抗体[3]，且该抗体与疾病的进展具有较强的关联性。由于国内对CarP抗体研究报道较少，本研究借助Meta分析的方法，对CarP抗体诊断RA的效果进行分析，以获得综合特异度及灵敏度，用于评价该指标的诊断效果。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 本研究的所有数据均来自Pubmed、万方、维普、CNKI 4个数据库，检索的开始日期为数据库创建时间。筛选的关键词或者主题词包括:RA、CarP抗体等。两位研究人员分别独立地评价文章，筛选标题和摘要，使用Note Express软件删除不同数据库之间的重复文献。对于研究人员持有不同观点的文献研究，通过讨论解决。

1.2纳入标准与排除标准 (1)纳入标准:①有灵敏度与特异度结果，或者能够被计算出来；②样本大于30例，并且具有代表性；③RA的判定按照1987年美国风湿病协会(ARA)修订的RA标准；④必须从文献中完整提取四格表；⑤选取CarP抗体对RA诊断价值的研究论文。排除标准:①研究CarP的动物实验、细胞实验；②CarP对RA相关治疗性研究；③样本量不足30例的研究；④数据不全；⑤病例的选择与分组没有使用随机数字表法分组；⑥无法提取完整四格表数据。调查人员独立阅读标题和摘要，随后进行全文审查，对不满足上述标准或者条件不清楚的文献，予以剔除。

1.3数据提取与质量评价 提取信息为:论文年份、国家或地区、患者样本大小、年龄构成、性别比例等；论文中的重要数据如CarP的诊断特异度、灵敏度、阳性预测值和阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比、受试者工作特征(ROC)曲线、诊断比值比(DOR)、ROC曲线下面积(SAUC)。一位研究人员独立进行研究数据的整理，输入RevMan 5.3、Meta-Disc1.4和Stata14.0软件。两位研究人员独立地进行数据录入复查，评估纳入Meta分析研究的论文质量，评价标准为诊断性研究的QUADAS-2质量评价体系[4]。

1.4统计学处理 Meta分析采用软件Revman 5.3、Meta-Disc 1.4、Stata 14.0完成。分析的主要数据为特异度、灵敏度、阳性预测值和阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比、ROC、DOR、SAUC等。在研究没有统计学异质性(P>0.10,I2<50%)的情况下，Meta分析使用固定效应模型(FEM)。如果有统计学异质性，使用随机效应模型(REM)。采用χ2检验来判断各研究之间的异质性，I2判断研究之间异质性的大小和显著情况。I2>50%为有显著的异质性；I2介于25%～50%为中等的异质性；I2值<25%为较低的异质性。结果均以95%置信区间(CI)表示。

2 结 果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本信息 通过检索Pubmed、万方、维普、CNKI数据库,初筛获得134篇文献。经过Note Express软件查重，排除29篇，剩余105篇。阅读题目、摘要、全文，按纳入标准、排除标准进行筛选，排除不合格文献99篇，共纳入6篇文献，文献筛选过程及结果见图1。文献分析尚未发现有CarP抗体诊断RA的Meta分析的中文文献报道。时间为1990-2018年，英文文献6篇。纳入研究对象中RA患者3 618例，对照组患者1 223例。纳入研究的文献基本信息见表1。

图1 文献筛选及流程图

表1CarP抗体在RA诊断中价值的6项研究数据

注:TP为真阳性数；FP为假阳性数；FN为假阴性数；TN为真阴性数；-为无数据。

2.2文献质量评价 两位研究人员独立地进行数据录入复查，评估纳入Meta分析研究的论文质量，评价标准为诊断性研究QUADAS-2质量评价体系[4]，分析过程与各项标准均按照QUADAS-2手册进行，结果见图2。对诊断性研究的质量评价采用QUADAS-2的方法学质量评价总结见图3。

图2根据诊断性研究的QUADAS-2质量评价体系对纳入研究的评价结果

图3 采用QUADAS-2的方法学质量评价总结

2.3Meta分析结果 研究共纳入6篇文献，提供了完整的数据。CarP抗体的诊断准确性试验是研究的重点。关于CarP抗体诊断灵敏度和特异度的森林图见图4、5。血清CarP抗体诊断的阳性似然比和阴性似然比森林图见图6、7。评价RA，血清CarP抗体诊断DOR森林图见图8。血清CarP抗体诊断RA灵敏度为0.43(95%CI为0.41～0.45)、特异度为0.92(95%CI为0.90～0.93)，阳性似然比为6.07(95%CI为3.08～11.97)，血清阴性似然比为0.65(95%CI为0.59～0.71)，ROC的AUC值为9.43(95%CI为4.54～19.59)，分析结果显示血清CarP抗体有比较高的特异度、灵敏度。此外，血清CarP抗体AUC比较大，RA诊断的准确性较高。

2.4异质性分析 根据3种判断阈值效应的方法可以得出:ROC 森林图显示灵敏度增加的同时，特异度并不降低，二者呈非负相关关系；每个研究的精确估计量在ROC平面图分布不呈典型的“肩臂”状；灵敏度对数与(1-特异度)对数的 Spearman 相关分析显示，本次研究的SE(Q*)相关系数为0.06，本研究所纳入文献无阈值效应。

图4 血清CarP抗体对评价RA的灵敏度森林图

图5 血清CarP抗体对评价RA的特异度森林图

图6 血清CarP抗体对评价RA阳性似然比的森林图

图7 血清CarP抗体对评价RA阴性似然比的森林图

图8 血清CarP抗体对评价RA的诊断DOR的森林图

3 讨 论

RA可导致功能性残疾，降低生活质量。早期准确治疗干预在防止大规模糜烂的发展中起着重要的作用。目前，抗环瓜氨酸(CCP)抗体和类风湿因子(RF)是2010届美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟(欧拉)RA分类标准中推荐的检测指标，尽管如此，约1/3的RA患者的CCP抗体和RF保持血清阴性，因此，临床上迫切需要新的血清学标志物来进一步提高对RA患者的诊断水平。CarP抗体作为一种新发现的自身抗体指标在RA诊断、RA疾病前期筛查中具有潜在的研究价值和重要的应用前景。

本研究结果显示，血清CarP抗体诊断RA特异度为0.92(95%CI为0.90～0.93)，阳性似然比为6.07(95%CI为3.08～11.97)提示RA患者具有CarP抗体阳性的可能性高。ROC的AUC为9.43(95%CI为4.54～19.59)，表明血清CarP抗体水平有助于诊断RA。

通过分析，CarP抗体在RA中的价值可总结为如下几个方面:(1)CarP抗体是新发现的生物标志物，需要进一步深入研究来确定其具体的临床应用价值；(2)CarP抗体在症状发展前出现，提示可用于早期诊断或改善患者预后；(3)CarP抗体在RA发病机制方面的免疫学功能值得进一步研究；(4)有必要对CarP抗体在不同疾病患者血清中的阳性率进行探讨。

本次Meta分析也有一定局限性:(1)文献检索时未检索灰色文献数据库及论文数据库，且只纳入了中英文文献，所以不可避免地存在出版偏倚和其他类型的偏倚。(2)由于纳入的研究数量少，不能进一步分析其他影响异质性的因素，如临床表现、病情活动等。(3)目前的研究多为病例对照研究，需要大样本的前瞻性研究来进一步证实CarP抗体对RA的价值。(4)在目前的研究中，研究对象多为白种人，只有一项研究涉及亚洲人，在研究的人群中没有非洲人，不同人种、不同地域的RA患者的CarP抗体表达情况需要进一步证实。

综上所述，CarP抗体对RA具有中等的诊断价值，特异度较高，但对RA诊断的灵敏度较低。