郭晶 郭思佳

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种分为特发性肺纤维化(idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF)和继发性肺纤维化(secondary pulmonary fibrosis，SPF)的异质性的慢性瘢痕性疾病[1]。其中IPF以干咳、渐进性活动性呼吸困难为主要表现[2]，可能与长期吸烟、EB病毒感染、遗传基因、自身免疫、毒物及粉尘接触史等因素有关[3-5]。肺癌(lung cancer，LC) 是当今发展中国家癌症死亡率较高的主要因素之一。有研究表明，若肺功能指标FVC <75%，DLCO <55%，会增加肺癌的发生几率[6]，目前认为IPF是引发肺癌的高危因素，IPF患者中肺癌的发生几率是普通人群罹患肺癌的14倍，并且其中有10%的比例死于肺癌[7]，特发性肺纤维化合并肺癌(IPF-LC)现无有效的治疗措施，预后极差，死亡率较高。

1 现代医学研究进展

1.1 发病机制

目前对于IPF如何引起LC的发病机制尚未明确，可能与基因表达、细胞通路、瘢痕日久、吸烟、炎症原因、职业粉尘接触污染等因素有关，应加强对IPF-LC发病机制的研究，以求在临床中给予IPF患者正确的预防手段及措施，降低IPF-LC患者的发病率。

1.1.1 基因异常 K-ras致癌基因第12密码子点突变、p53抑癌基因的多重突变、FHIT基因的畸变和表达的降低都可能导致IPF-LC的发生；有报道显示，家族性IPF患者中，基因突变例如端粒缩短与癌症的发生发展相关联，端粒酶功能障碍也可加速纤维化，导致癌变；另外，mRNA的异常表达参与并控制了肿瘤生长和转移的过程，与IPF-LC的发病机制有关[8-11]。

1.1.2 细胞间通讯的减少 在IPF和LC细胞之间通过由连接蛋白(connexins，Cxs)组成的细胞通路完成细胞间代谢和电耦合，Cx43是纤维母细胞上最典型的Cxs，它通过增加皮肤伤口部位角质形成细胞和成纤维细胞的增殖和迁移来加速伤口修复。与正常组织相比，来自瘢痕疙瘩和增生性疤痕的成纤维细胞表达的Cx43水平明显降低。LC是一种丧失细胞增殖控制性疾病，常与Cxs表达的减少和细胞间通讯的减少有关。此外，Cx43基因的缺失也可导致对癌症更高的易感性[12]。

1.1.3 瘢痕导致癌症 IPF经过反复的损伤刺激导致肺瘢痕渐进性形成时，出现伤口的异常愈合过程，可能是增加罹患肺癌的几率之一[13]。

1.1.4 吸烟因素 研究表明，吸烟是 IPF和LC单独发病的高危因素，有报道称香烟烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺等多种化学物质及香烟滤嘴中的石棉成分能够增加肺癌的发生风险[14]。研究者对53例PF-LC患者进行统计分析，其中既往吸烟史患者占79.2%，考虑其发病与吸烟史密切相关[15]。

1.1.5 炎症原因 IPF的慢性炎症可导致支气管、肺泡上皮细胞的损伤和修复的反复循环，产生许多化生病变，而IPF上皮发生化生病变的病灶是外周肺组织癌变的良好靶点，增加了合并肺癌的可能性[12，15-16]。

1.1.6 职业粉尘接触污染 有研究显示金属粉尘、石棉、二氧化硅的长期接触容易诱发IPF-LC的发生，其中二氧化硅是可以通过帮助如香烟烟雾中所含有的聚芳烃等致癌物质的吸收而间接发挥作用。另外，多数流行病学研究报告显示：石棉剂量与肺癌风险之间几乎呈线性关系，它的致癌几率不容忽视[9，14]。

1.2 临床特征

IPF-LC发生率高，容易漏诊或误诊，治疗难度大，预后极差[17]。相关文献记载，PIF-LC好发于既往有吸烟史的老年男性，并且LC病理分型以鳞癌居多[9]。

渐进性呼吸困难和干咳是PIF-LC的常见症状，发热、咯血、痰中带血、杵状指、消瘦等症状体征也可出现。随着肺纤维化程度的不断进展,发作性干咳和呼吸困难会逐渐加重，经过长时间可逐渐发展为肺心病或呼吸衰竭[18]。国外文献报道IPF-LC患者中有95%的比例出现杵状指，但国内研究人员临床观察结果显示杵状指较少见，认为与人种因素有关[15]。由于IPF-LC与单纯性LC的症状相比，没有特殊性，故临床应注意与LC和肺栓塞等其他肺部相关疾病的鉴别诊断，对于已经有明确诊断的IPF患者，若出现新发症状特别是咯血、胸痛等症状的出现，或原有的咳嗽、咯痰、呼吸困难等症状加重，应高度警惕PIF-LC发生的可能性，必要时辅以实验室及影像学检查。

PIF-LC中LC病理分型为鳞癌和腺癌的患者常见肿瘤标志物的升高，其中CA153水平反应肺间质的损害程度，可对中晚期肺纤维化及预后情况提供参考依据，CEA及CA125的指标与PIF患者罹患肺癌风险的增加成正相关，故肿瘤标志物可作为PIF-LC 患者检测指标之一[16，19-21]。所以临床中若PIL患者肿瘤标志物升高，可做胸部CT、支气管镜等辅助检查以确诊是否合并肺癌。

IPF-LC以两肺下野背部周边胸膜下出现线形索条状或网状阴影或三角形或楔形实变样病灶影像主要影像学表现，病变分布可呈新月形，部分可累及全肺及肺周边部位。肿瘤影像学表现为块状或结节样影，伴有毛刺或分叶，多发生于肺纤维化程度较重的部位，以肺下叶多见。由于IPF 患者易出现肺感染，形成实变灶，中晚期易出现纤维化瘢痕，容易在影像学上掩盖肺肿瘤；另一方面，肺肿瘤病灶周围容易并发SPF和阻塞性炎症，所以IPF-LC的影像学表现绝不是 IPF 和LC影像学的单纯叠加，临床容易误诊或漏诊，不能将影像学结果作为诊断PIF-LC的唯一标准[22-23]。支气管镜检查或 CT 引导下经皮肺穿刺可进一步明确诊断。

未来我们可能进行液体活检，用于检测目前无法检测到的癌前病变的分子分析；也可能通过支气管内超声取样，对70%的IPF患者存在的“反应性”纵隔淋巴结病进行进一步研究，为IPF-LC的诊治和预防提供更多的信息[13]。

1.3 治疗及预后

目前临床上对于IPF-LC的治疗方法有限，疗效较差，预后不良。

1.3.1 药物治疗 目前，临床上较多采用糖皮质激素、细胞毒药物、抗纤维化联合方案治疗，预后不良。有研究显示吡非尼酮(pirfenidone，PFD)能够明显降低IPF患者发生肺癌的发病率，YUKIKO等[24]和IWATA等[25]人研究显示IPF-LC患者在围手术期使用PFD能够降低术后 AE-IPF的发生几率。也有研究人员证实，PFD联合顺铂可有效治疗NSCLC[26]，但是PFD可能导致AE-LC的发病时间提前等不良反应出现，使存活率降低[27-28]，所以对于两者联合使用治疗IPF-LC的效果及不良反应有待进一步研究。一些化疗药物如环磷酰胺、硫唑嘌呤等会显著加重肺纤维化的过程，目前临床上也采用静脉化疗，就是把这种靶向药物进行肿瘤靶分子治疗，既能缩小肿瘤,也可以在某种程度上改善肺纤维化程度,疗效尚可,提高患者机体免疫力，延长生命时长[18]。

1.3.2 手术治疗 该病早期可采用手术方法切除肿瘤病灶，但是IPF-LC患者呼吸功能障碍较严重给手术带来不可预估的风险，有研究报道，对IPF-LC患者实行肺叶切除术或全肺切除术的手术所产生的并发症和死亡率明显高于单纯LC手术患者[29]。对于IPF-LC患者，围手术期发生肺感染的几率要高于单纯肺癌手术患者[30]，并可能导致呼吸系统并发症(ALI/ARDS)，有研究发现，IPF-LC接受手术的患者中肺部感染的发病率为15%，高于单纯肺癌术后感染几率的五倍以上[31]。

1.3.3 酪氨酸激酶抑制剂 Nintedanib等酪氨酸激酶抑制剂的发现是IPF在机制和治疗研究方面的新进展，有53项研究证实，Nintedanib联合多西他赛作为二线治疗药，对于治疗晚期分型为腺癌的NSCLC，疗效显著；Nintedanib联合卡铂加nab-紫杉醇与单独卡铂加nab-紫杉醇相对照，可明显延长IPF的急性加重期出现时间。基于常见的机制研究，酪氨酸激酶抑制剂作为一种抗增殖和抗血管生成因子，在抗纤维化和致癌性途径中具有重要的作用[13，32]。

1.3.4 基因治疗 有研究表明，在IPF病变中会出现FHIT基因的畸变和FHIT表达的降低，这些变化参与了IPF患者外周型肺癌的癌变过程。FHIT基因的改变被认为是外周型肺癌的早期致癌因素之一。假如预防IPF病变中FHIT基因的改变可以预防IPF患者发生肺癌，可能是延长IPF患者生存期的有效手段[8]。

1.3.5 去除衰老细胞 有观点认为IPF是一种细胞衰老相关类疾病，实验显示使用达沙替尼加槲皮素(dasatinib with quercetin，DQ)选择性去除衰老细胞，可减轻使用博莱霉素的小鼠的IPF相关功能障碍，IPF患者肺细胞衰老标志物的表达程度与疾病严重程度相关。衰老细胞抗凋亡通路(senescent cell anti-apoptotic pathways，SCAPs)的作用是保护衰老细胞不受自身促凋亡环境的影响，而Senolytic制剂通过SCAPs来选择性诱导衰老细胞凋亡[33]，未来可能成为延缓肺纤维化发展进程的手段之一。

2 中医研究进展

2.1 病因病机分析

IPF在传统医学中属“肺萎” “肺痹”等范畴，是由于肺气亏虚，外邪趁虚而入，壅塞肺窍所致，以脏腑虚损为主。正气虚损,脏腑气血阴阳失调是LC的主要病理基础[34],病位在肺，与脾肾密不可分[35]。由于IPF病程较长，缠绵难愈，导致的正气虚损加重，引起气滞、血瘀、痰结、热毒等相互纠结，本虚标实，日久积聚成有形之块，形成肺癌。IPF-LC 疾病过程中所发生的血小板激活、凝血功能亢进、活性氧自由基增加、免疫炎性反应等病理反应，也可分别与中医理论中的瘀、毒、痰等病理因素一一对应[36]。因此，IPF-LC的发生的主要病机为肺脏虚损，外邪或内因导致的痰毒、血瘀等有形之邪趁虚潜于肺脏。肺主气，气乃肺之充，气病则肺病，肺病气亦病。临床中IPF-LC 患者出现的咳嗽、喘息、乏力等症状均属肺气不足之征象。病情深久，影响脾肾，脾脏亏虚，运化无力，加速痰毒、血瘀的凝滞；久病及肾，肾气衰败，肾不纳气，则加重乏力气喘的症状，IPF-LC的发生与肺、脾、肾密切相关。

2.2 辨证论治研究进展

从临床病例报道中总结，许多医家认为IPF以虚证为主，包括气虚、阳虚、阴虚、阴阳俱虚，在治疗上，内服中药主张以补肺健脾益肾为主，活血化瘀通络为辅的治疗方法[37-41]，外治法包括艾灸、针刺、中药贴敷、中药离子导入、穴位埋线等方法改善患者症状，提高生活质量[42]。LC由于IPF病程深久，缠绵难愈，正气浩劫，气滞、血瘀、痰结、热毒等实邪相互胶着，日久积聚成有形之块，所以IPF-LC根本病因为肺气亏虚，辨证属本虚标实，肺气亏虚为本，痰结、血瘀、气滞、热毒为标。肺气虚则应补气，气旺则血行，推动血液灌输肺络及周身组织。脾为后天之本，五行关系属肺之“母”，脾胃健运则肺气得以补充滋养、气血得以充盛，有利于病情的控制。

对于LC患者的治疗，多数医家强调扶正固本，钱静华教授注重对脾胃功能的保护，以扶正祛邪为主，同时兼顾对痰、湿、瘀等病理因素的综合治疗，用药以党参、黄芪等补气药为主[43]。周维顺认为扶正祛邪是肺癌总的治疗原则，重在补气阴，补肺脾[34]。张念志教授以扶正祛邪法治疗肺癌，主以益气养阴，祛邪抗癌[44]。由于IPF病因以“虚”为主，所以IPF-LC患者的临床治疗，同样应重在补虚治本，佐以泄实以治标，即以补益肺气，调理脾肾为主，辅以活血化瘀，祛邪抗癌以治标。中医在治疗IPF-LC中应重视中药复方的联合配伍应用，对其复杂的病因予以多层次，多靶点的治疗，以期达到改善症状、延缓疾病进程的目的[45]。在中药运用经验方面，近年来越来越多的医家重视虫类药的应用，水蛭、蜈蚣等虫类药善于逐瘀通经，走窜力度大，起效迅速，临床中配以补益药，攻补兼施，在IPF-LC 的治疗中起到良好的效果[36]。

2.3 中药药理研究成果

有研究表明，Smad3信号途径是纤维化的重要调控途径，大多数 TGF-β 靶基因通过 Smad3 的依赖性转录调控来控制，虎杖、儿茶、大黄、黄芩、丹参、以及方剂补阳还五丹中的化学物质可以通过调节 TGF-βSTAT1、TGF-β-Smads 等信号转导通路抑制肺纤维化，另外，虎杖可有效调节肺纤维化大鼠肺组织和肺泡巨噬细胞中 STAT1 的表达和活化，从而抑制和延缓肺纤维化的发展进程[46-53]。红景天中分离出的红景天芬(Rosavin)具有抗癌、抗抑郁、抗纤维化等药理作用，未来可能成为改善肺纤维化的有效药物[54]。其他中药如黄芪、川芎、冬虫夏草、姜黄等也具有抗纤维化作用，能改善肺功能，提高患者KPS评分[55-58]；有学者通过临床观察，以川芎、丹参为主要成分的冠心宁用于治疗IPF-LC，有提高免疫力，抗纤维化的作用，有效率高达67%[59]。通过动物实验验证，药食同源类中药如乌梅、昆布、大枣、玉竹、肉桂、苦杏仁、益智仁、蒲公英、蜂蜜等水煎液体具有显著的抗肿瘤功效[60]，在辨证施食、药食同源的理论指导下，充分发挥日常生活中食养和食治的双重功效，为患者日常预防疾病的宣教提供新思路。

3 总结

目前，对于IPF-LC的发病机制，治疗手段仍处于研究中，无有效的治疗方法，预后较差。临床中应将IPF-LC患者作为LC发病的高危人群加以宣教和随访，若出现新发症状时应警惕LC的出现，及时进行相关检查。另外，还应积极对 IPF-LC 的发病机制深入研究，探索新的治疗药物和治疗手段，以提高患者生存质量。近年来中医药对于提高患者机体免疫力、减缓症状、提高生活质量、延长生存期等方面逐渐显示出一定的优势，但由于中医对于IPF-LC用药、辩证论治方面缺乏理论依据和实践经验，尚未有明确的疗效评价指标。因此，需要进一步证实中医中药在 IPF-LC 治疗中的效果及安全性，制定统一的用药标准，为中西医结合治疗IPF-LC提供新的研究方向。