郑玲 张文生

栀子，又称白蟾、山栀、黄栀子，始见于《神农本草经》中品，为茜草科植物栀子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果实。栀子主要分布在中国长江以南及周边亚洲国家如越南、日本、缅甸和印度。栀子性寒、味苦，归心、肝、肺、胃、三焦经，有清热利尿、凉血解毒、泻火除烦之功。内服用于黄疸尿赤、热病心烦、目赤肿痛、血淋涩痛、火毒疮疡，外用可治扭挫伤痛。栀子主要含化学成分包括环烯醚萜类(栀子苷、京尼平等)、二萜类化合物(西红花苷、西红花酸等)、三萜、黄酮、有机酸酯、挥发油、多糖、胆碱及各种微量元素[1]。栀子苷是栀子的主要活性成分，亲水性强，经β-葡萄糖苷酶水解得到苷元京尼平。萜类化合物西红花苷是栀子提取物的有效成分，西红花酸为其水解产物。现代研究表明，栀子有抗动脉粥样硬化、降糖、抗菌、保肝利胆、抗肿瘤、抗抑郁及神经保护等广泛的药理作用。

1 降血糖作用

临床上，栀子用于治疗“消渴”，《药性论》载其“明目，治时疾，除热及消渴口干，目赤肿痛”，现代药理研究表明其可能存在多种作用机制。α-葡萄糖苷酶是糖类水解酶，可将碳水化合物转化成葡萄糖进入血液，升高血糖，与许多代谢紊乱疾病有密切关系。栀子有效部位栀子黄色素作用于四氧嘧啶糖尿病模型小鼠，可抑制α-糖苷酶，延缓淀粉分解速度，抑制小肠吸收，起到显著降低糖尿病小鼠血糖作用[2-3]。栀子苷能显著降低链脲佐菌素糖尿病小鼠血糖[4]，激活AMPK、乙酰辅酶A合成酶，抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和葡萄糖-6-磷酸酶活性，调节葡萄糖代谢，并阻碍HepG2细胞肝糖元生成作用[5]；栀子苷作用于INS-1胰腺β细胞可激活胰高血糖素样肽1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，同时增加血红素加氧酶-1和Bcl-2蛋白水平，加速硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, Txnip)降解，抑制Txnip介导的氧化应激及高糖诱导的细胞损伤，对胰岛细胞具有保护作用[6-7]。京尼平可改善高脂饮食诱导的肥胖模型大鼠、胰岛β细胞和脂肪细胞胰岛素抵抗及相关代谢综合征，提高肝线粒体功能[8-9]。

综上，栀子可能通过：(1)抑制α-糖苷酶，延缓小肠吸收；(2)调节葡萄糖代谢，抑制肝糖元生成；(3)激活GLP-1 R信号通路，促进胰岛素分泌；(4)抑制氧化应激及细胞凋亡，保护胰岛细胞；(5)改善胰岛素抵抗；发挥降血糖作用。

2 抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化与脂质代谢功能障碍及炎症有关，血管平滑肌增殖、迁移及表型转化为主要病理改变。栀子有显著的抗炎、抗氧化、抗血管平滑肌增生作用，在抗动脉粥样硬化天然药物研究中有重要价值。

低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)可运载胆固醇进入外周组织细胞，并被氧化为氧化型低密度脂蛋白(oxidant LDL, ox-LDL)；当LDL或ox-LDL超标时，胆固醇积聚在动脉壁上，引起动脉粥样硬化[10]。栀子苷能明显缩减高胆固醇饲喂的载脂蛋白E缺陷小鼠主动脉粥样硬化区域，显著降低血清中胆固醇及LDL含量，同时提高脾脏调节性T淋巴细胞及相关细胞因子(转化生长因子-β1和IL-10)含量[11]。栀子苷通过MAPK信号通路降低ox-LDL处理的RAW264.7细胞总胆固醇，改变泡沫细胞基因异常甲基化[12]。西红花苷可降低体内巨噬细胞中胆固醇酯及ox-LDL的含量，抑制泡沫细胞出现，延缓动脉粥样硬化的形成和发展[13]。

因此，栀子可通过抑制炎症和氧化应激损伤，降低胆固醇、LDL和ox-LDL水平，抑制胆固醇积聚，防止泡沫细胞出现和基因异常甲基化，共同起到调节动脉粥样硬化作用。

3 神经保护作用

3.1 脑缺血保护作用

脑缺血造成的神经细胞损伤与 ROS及炎症刺激有关。黄芪-栀子药对和栀子单味药均能显著缩减脑梗死面积，改善神经功能缺失，显著降低NO、丙二醛、一氧化氮合成酶、NF-κB 水平，升高超氧化物歧化酶水平[14]。栀子苷、黄芩苷配伍可抑制脑出血模型大鼠炎症反应上游信号通路，保护大脑免受继发性损伤[15-16]。

水通道蛋白-4是最主要的中枢神经系统水通道蛋白，参与脑血管病、脑挫伤、炎症等引起的脑水肿病理学进程。脑缺血可诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)表达，MMP-2和MMP-9含量与缺血性脑损伤有密切相关性。栀子苷作用于线栓法大脑中动脉缺血/再灌注损伤模型大鼠，可降低水通道蛋白-4水平，显著抑制MMP-9及MMP-2表达[17]。栀子苷可减少局灶性脑缺血模型大鼠海马CAI区缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1α)表达，抑制神经元凋亡。栀子苷还可抑制缺氧/复氧SHY-5Y细胞蛋白髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、NF-κB、ERK1/2、IκB活化，抑制Toll样受体4(toll-like receptors, TLR4)通路发挥抗炎作用，促进脑缺血损伤恢复[18]。

因此，栀子可通过改善氧化应激损伤，调节缺血性脑损伤相关蛋白(水通道蛋白-4、MMP-9、MMP-2)表达，抑制TLR4通路，削弱炎症反应，共同作用抑制细胞凋亡，促进缺血恢复，起到对脑缺血的保护作用。

3.2 对神经退行性疾病的作用

栀子有传统的益智开窍功效,现代药理研究表明，栀子能调控关键靶点(如胆碱酯酶、碳酸酐酶2等)，影响转录因子、类固醇激素受体活性，调控丝裂原活化蛋白激酶和雌激素信号通路等多条代谢途径，发挥对神经退行性疾病的治疗作用[19]。

西红花苷可提高老年痴呆果蝇以及学习记忆损伤小鼠(Aβ25-35侧脑室注射或冈田酸侧脑室注射)学习记忆能力，抑制Janus酪氨酸激酶/信号转导和转录活化因子1信号通路，抑制神经炎症[20]。栀子苷能有效阻止链脲佐菌素、AlCl3诱导的AD模型大鼠空间认知障碍，改善帕金森病(Parkinson disease, PD)小鼠平衡和运动协调能力，降低细胞凋亡数目[21]。晚期糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation endproducts, RAGE)可介导小胶质细胞活化，释放促炎性介质(如TNF-α、IL-1β)，诱发神经炎症。栀子苷能有效阻断BV2小胶质细胞中Aβ诱导的RAGE依赖性信号传导通路，抑制神经炎症[22]。栀子苷、京尼平、西红花苷和西红花酸均可抑制LPS诱导的大鼠胶质细胞NO释放，减弱TNF-α、IL-1β、前列腺素、细胞内活性氧和NF-κB的活化及释放[23]。

4 抗抑郁作用

抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要临床特征，属精神疾病范畴。栀子为临床抗抑郁中医复方常用单味药，其抗抑郁作用可能与抗炎、激活胰高血糖素样肽-1受体/蛋白激酶信号通路有关。

栀子豉汤能改善慢性不可预知性温和应激所致小鼠抑郁程度，调节5-羟色胺代谢相关菌群紊乱及炎症水平[24]。京尼平通过调节糖酵解/糖异生、三羧酸循环和脂质代谢发挥抗抑郁作用[25]；同时，京尼平可下调抑郁样小鼠DNA甲基转移酶1，使脑源性神经营养因子表达趋于正常，纠正产前压力引起的抑郁样行为[26- 27]。栀子醇提物和栀子苷可增加焦虑症大鼠的社交时间，在尾部悬吊测试中表现出明显的抗抑郁作用，与海马纹状体5-羟色胺及单胺氧化酶水平升高有关[28]。另外，胰高血糖素样肽-1受体激活可触发磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶、糖元合成酶激酶3β磷酸化，增强线粒体功能，逆转神经元损伤，促进细胞存活。栀子苷作为一种新型胰高血糖素样肽-1受体激动剂，在反复应激抑郁症模型小鼠中，可降低海马中的促炎性细胞因子(IL-1β和TNF-α)水平，恢复胰高血糖素样肽-1受体/蛋白激酶信号相关蛋白的表达，抑制神经元凋亡，明显改善小鼠抑郁样行为[29]。

综上，环烯醚萜类(栀子苷和京尼平)为栀子主要抗抑郁活性成分，通过改变神经营养因子或单胺类神经递质水平异常，激活胰高血糖素样肽-1受体/蛋白激酶信号通路发挥抗抑郁作用。

5 保肝利胆作用

栀子具有显著的保肝利胆作用，能够减少肝脏自由基生成并增强自由基清除能力，抑制炎症因子释放，促进胆汁分泌和排泄，预防肝细胞损伤。

栀子果实和根能明显减轻黄疸型肝炎模型小鼠肝脏病理损伤及炎症因子表达，增强肝脏中超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化酶水平[30]。栀子苷可改善四氯化碳、刀豆蛋白A、乙酰氨基酚攻击所致的肝损伤，降低丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶血清水平，提升谷胱甘肽水平和抗氧化酶的活性，抑制肝组织中一氧化氮、丙二醛产生，下调促炎因子表达，明显改善肝组织变性、坏死[31- 32]。京尼平可降低D-氨基半乳糖和脂多糖(D-GalN/LPS)诱导的肝损伤小鼠死亡率，抑制血清转氨酶活性和脂质过氧化作用，抑制NF-κB核易位，对高糖损伤心肌H9c2细胞和D-氨基半乳糖/LPS肝损伤小鼠细胞凋亡起到抑制作用[33]。西红花苷作用于高脂饮食雄性Wistar大鼠，可减轻大鼠肝脏脂肪变性引起的肝损伤。

栀子经大鼠十二指肠给药，可增加大鼠胆汁流量，降低胆固醇含量，收缩胆囊，抑制胆红素生成。栀子通过诱导刷状缘膜侧外排型转运体表达，增加胆酸盐排泄；抑制胆酸盐合成限速酶表达，抑制胆酸盐合成，起到降低胆酸盐蓄积作用，发挥“利胆”功效[34]。

6 抗肿瘤作用

京尼平能抑制解偶联蛋白2基因表达，显著抑制激素非依赖性前列腺癌裸鼠肿瘤生长、增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡[35]。京尼平通过剂量依赖性方式经早期生长反应基因1/细胞周期蛋白依赖性抑制剂信号传导途径诱导胃癌AGS细胞、PC3人前列腺癌细胞的细胞凋亡，阻滞生长周期[36- 37]；对膀胱癌细胞、HeLa细胞的抑制呈剂量依赖性，可显著增加细胞凋亡百分比，改变线粒体膜电位，抑制PI3K和Akt磷酸化，使膀胱癌细胞停滞在G0/G1期；同时，京尼平可显著激活c-Jun NH2末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)蛋白，升高p53蛋白水平，进一步诱导bax蛋白积累，诱导细胞凋亡[38]。京尼平对爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和EBV相关癌症(伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌)有抑制作用，在EBV相关胃癌(EBVaGC)SNU719细胞中，京尼平能诱导EBV C启动子和肿瘤抑制基因BCL7A甲基化，阻滞细胞周期进程，EBV潜伏/裂解基因呈剂量依赖性上调，EBV F启动子活化，实现EBV裂解激活，抑制EBV感染[39]。

抑制解偶联蛋白2基因表达，激活JNK信号通路，诱导癌细胞凋亡，阻滞细胞周期进程，可能是栀子发挥抗肿瘤作用的重要途径。

7 抗菌作用

栀子对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、卡他球菌、霍乱杆菌、白喉杆菌、结核杆菌等有中等强度抑制作用。栀子醇提取物显示出抗大肠杆菌、木霉菌、侧耳真菌活性[40]。水浸液在体外能抑制各种皮肤真菌，杀死钩端螺旋体及血吸虫，并具有抗埃可病毒作用。栀子环烯醚萜类化合物对铜绿假单胞菌和毛癣菌有轻微活性。

栀子对变形杆菌属和枯草芽孢杆菌抗菌机制也存在一定差别。栀子黄色素可导致变形杆菌属细胞膜破裂，抑制枯草芽孢杆菌的生长[41]。栀子叶提取物常规加热获得无毒环保的铁纳米材料，对大肠杆菌、小肠沙门氏菌、变形杆菌和金黄色葡萄球菌都具有抗菌活性，证实了栀子-铁纳米颗粒的潜在生物活性[42]。

目前栀子抗菌的确切机制仍有待进一步深入研究。栀子醇提物抗菌谱广，有望开发为新型天然食品防腐剂。低浓度栀子提取物为细菌生长和繁殖创造了条件，应关注栀子浓度与细菌种类改变的相关性，促进天然食品防腐剂开发。

8 结语

综上所述，栀子具有广泛的药理作用，尤其在降血糖、抗动脉粥样硬化、抗菌、抗肿瘤、保肝利胆、抗抑郁、神经保护等方面作用明显，主要通过抑制炎症通路、氧化应激并激活胰高血糖素样肽-1受体，发挥药理作用。栀子资源丰富，在医药领域应用广泛，随着医学的进步，栀子的化学成分、药理作用机制研究将越来越深入，这为栀子的临床应用、资源利用和创新药物研发提供借鉴。