郭明升，郭英杰，刘娟，郝艳爽

作者单位：冀中能源峰峰集团有限公司总医院，a神经内科，b北院区检验科，c消化内科，河北 邯郸056200

阿托伐他汀对动脉粥样硬化性脑梗死（Atherosclerotic Cerebral Infarction，ACI）二级预防至关重要，其安全性也备受关注。谷丙转氨酶（ALT）升高是该药物最常见不良反应，也是病人最担忧的［1］，可造成依从性下降［2］，ACI二级预防效果降低。阿托伐他汀的使用仍需进一步研究［3］。强肝胶囊是中药复方制剂，可有效降低ALT水平，降低血脂［4-5］。本研究评估不同剂量阿托伐他汀联合强肝胶囊使用后的降脂效果及对ALT的影响，旨在为更好地提高ACI二级预防效果提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年8月至2018年1月于冀中能源峰峰集团有限公司总医院神经内科住院的急性脑梗死病人180例，病因分型为TOAST大动脉粥样硬化型或小动脉闭塞型，既往无类似发作，合并高脂血症。诊断标准来自中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014［6］和中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）［7］。排除标准：交流障碍，进食或服药受限，胃或十二指肠溃疡，高酸性慢性胃炎，近3个月内服用或对他汀、强肝胶囊成分过敏，肝脏疾病或肝功能异常，药物性或家族性血脂升高，甲状腺功能异常，恶性肿瘤，结缔组织病，使用糖皮质激素。

1.2 研究方法 入选病人180例，采用随机数字表法分为10 mg对照组、20 mg对照组、40 mg对照组、10 mg观察组、20 mg观察组和40 mg观察组，各30例，其中5例病人因失访被剔除，实际完成者175例，40 mg观察组为30例，其余各组均29例；均给予对应剂量的阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，规格：10 mg，批号161107），口服，每晚1次；所有观察组额外加用强肝胶囊（石家庄东方药业有限公司，规格：0.4克/袋，批号01170101）2 g，口服，每天2次；疗程3个月。病人其他治疗或护理均按照中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014进行。记录治疗前后病人三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和ALT数值用于统计分析，并观察治疗过程中药物不良反应情况。

病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料以s表示，差异比较采用成组设计或配对设计的t检验，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料以例（%）表示，差异比较采用χ2检验。用药种类和阿托伐他汀剂量对血脂和ALT的影响采用析因分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 六组病人之间年龄、性别、合并高血压或糖尿病数量以及治疗前血脂和ALT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1，2。

表1 急性脑梗死175例一般资料比较

2.2 入选病例概况 5例病人因失访被剔除，实际完成者175例（97.2%，175/180）。无脑梗死复发、肌酸激酶超过正常上限值5倍、ALT超过正常上限值3倍、死亡等不良事件。

2.3 治疗前后血脂和ALT水平 与治疗前比较，治疗后血脂水平降低而ALT水平增高，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后组间比较：六组病人之间、对照组之间及观察组之间，血脂和ALT水平均差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后阿托伐他汀相同剂量组间比较：20 mg观察组TC水平低于20 mg对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；观察组LDL-C和ALT水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 用药种类和阿托伐他汀剂量对血脂和ALT影响析因分析 析因分析显示，用药种类（A因素）对TC、LDL-C和ALT有影响，阿托伐他汀剂量（B因素）对血脂和ALT有影响，差异有统计学意义（P＜0.01）；用药种类和阿托伐他汀剂量对血脂和ALT的影响无交互作用，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 急性脑梗死175例治疗前后血脂和ALT水平/s

表2 急性脑梗死175例治疗前后血脂和ALT水平/s

注：与治疗前比较，aP＜0.01；对照组间比较，bP＜0.01；观察组间比较，cP＜0.01；阿托伐他汀相同剂量组比较，dP＜0.05。TG为三酰甘油，TC为总胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，ALT为谷丙转氨酶

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表3 急性脑梗死175例用药种类和阿托伐他汀剂量对血脂和ALT影响析因分析结果

表4 急性脑梗死175例血脂和ALT变化程度/%

2.5 血脂和ALT变化程度 变化程度为（治疗后水平-治疗前水平）÷治疗前水平×100%，两组差值为观察组变化程度绝对值减去对照组变化程度绝对值的差。增加阿托伐他汀剂量，提高了血脂降低程度和ALT升高程度；观察组血脂降低程度高于对照组，ALT升高程度低于对照组。见表4。

3 讨论

科学研究常涉及多种因素，多种因素可能相互联系或制约。析因分析是分析多因素多水平全面试验的统计学方法，分析全部主效应以及因素之间交互作用效应，即使样本量较少仍能提供更多可靠试验信息［8-9］。

阿托伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过阻断甲基二羟戊酸转化、减少肝细胞内TC合成、加速低密度脂蛋白清除和LDL-C分解代谢等机制发挥降脂作用，尚具有改善动脉粥样硬化、抑制血小板聚集［10］、降低血压［11］等多种生物学效应；但是，抑制TC合成和降低TC水平可造成肝脏反应，甲基二羟戊酸转化减少可造成中心带肝细胞坏死、引起肝细胞氧化应激和炎症反应、促使肝细胞凋亡，结果导致ALT水平升高。该药物降脂和升高ALT机制密切相关，具有正相关量效关系［12-13］。80 mg阿托伐他汀因ALT水平更高造成更多病人依从性下降甚至中断治疗［14］，该剂量很少使用［15-16］，也有致死的文献报道［17］。阿托伐他汀用于ACI二级预防获益与降低LDL-C有关，LDL-C水平越接近目标值获益越显著［18］；但增加阿托伐他汀剂量降脂效果提高而安全性降低，减少阿托伐他汀用量安全性提高而降脂效果降低特别是LDL-C水平更远离目标值，本研究结果与此一致。安全性和降脂效果降低均可造成ACI二级预防效果降低［2-3，19］。临床需要合适的药物，既提高阿托伐他汀降脂效果，又提高用药安全性。

强肝胶囊是中药复方制剂，以丹参、党参、板蓝根、当归、白芍、茵陈、黄精、秦艽等药物组方，具有降低氧化应激、减轻炎症坏死、恢复肝功能以及保护和促进肝细胞再生等功效，可有效纠正ALT升高［4-5］、修复药物性肝损伤［20］。与析因分析结果吻合，阿托伐他汀和强肝胶囊影响ALT的机制具有负协同关系，联用这两种药物后ALT水平低于单独使用阿托伐他汀，与不同剂量阿托伐他汀联用均有效，提高了阿托伐他汀的安全性。强肝胶囊尚可抑制外源性TC和TG吸收、影响内源性TC代谢、抑制肝内合成TG［21］，但是有关降低TG、TC和LDL-C的研究结果不完全一致［5，21-22］。本研究中，与析因分析结果吻合，阿托伐他汀和强肝胶囊影响血脂的机制具有正协同关系；联用这两种药物后LDL-C和TC水平均低于单独使用阿托伐他汀，但TG水平缺乏显著性；不同剂量阿托伐他汀和强肝胶囊联用均提高了降低LDL-C效果，较单独使用阿托伐他汀更接近目标值，这也是ACI二级预防所希望的［18］。总之，这两种药物联合使用可提高用药安全性和降脂效果。

经济问题也是造成ACI二级预防病人药物依从性下降的原因［2］，不过阿托伐他汀致ALT水平升高多在用药后3个月内，高峰期后可考虑停用强肝胶囊。由于提高了用药安全性和降脂特别是降低LDL-C的效果，或许之后仍能获益，可进一步观察药物依从性、动脉粥样硬化病变、ACI复发率等指标。

综上所述，单独使用阿托伐他汀可有效降脂但存在一定的安全隐患，阿托伐他汀和强肝胶囊联合使用不仅提高了降脂效果特别是降低LDL-C的效果而且提高了用药安全性。这两种药物联合使用可能有利于提高ACI二级预防效果。