丁建丽 李国晨 陈 宁

1. 内蒙古科技大学包头医学院研究生院，内蒙古包头 014040；2. 内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院老年医学科，内蒙古包头 014040

随着社会的进步、经济的发展，尤其是生活方式的改变，人类疾病谱的变化以及人口老龄化的加快，我国心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发病率逐年上升，且呈现年轻化趋势。心血管病死率很高，统计占居民疾病死亡组成的40% 以上，特别是近几年来农村CVD 死亡率连续高于城市，由此可见CVD 是危害人类健康的最重要的疾病之一[1]。许多CVD 的共同病生基础是血管内皮功能障碍，其主要特征为内皮依赖性血管舒张功能障碍，主要由舒张因子一氧化氮（nitric oxide，NO）减少及氧自由基增多所致，其中精氨酸酶（Arginase）可以调节具有生物活性的NO，参与CVD 的病理过程[2]。本文综述精氨酸酶与血管功能紊乱及由此发生的心血管疾病的研究进展。

1 精氨酸酶的概述

精氨酸酶是一种双核含锰金属酶，以两种同工酶的形式存在于人体内，在生理和病理条件下参与多个代谢途径。精氨酸酶Ⅰ作为一种胞质酶，该酶在肝脏中含量最多，其次也在心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及红细胞中；精氨酸酶Ⅱ分布比较广泛，多在胃肠道、肾脏、血管以及巨噬细胞等组织中，位于线粒体上。这些同工酶具有不同的组织分布、亚细胞定位和分子调控，且它们由不同的基因编码，具有大约60% 的氨基酸序列同源性[3]。有研究发现精氨酸酶的表达存在于许多血管内皮中，如平滑肌细胞、内皮细胞等。同时大量触发内皮功能失调的因素能够刺激内皮精氨酸酶的活性和（或）表达，如多种促炎因子（脂多糖、TNF-a、IL-4等）、氧化低密度脂蛋白、缺氧、葡萄糖、凝血酶、血管紧张素均可以诱导精氨酸酶的表达[4]。

对精氨酸代谢有影响的一种重要酶是一氧化氮合酶（NOS），以 L- 精氨酸（L-Arg）为底物生成NO；另一种是精氨酸酶，催化它生成为尿素和鸟氨酸。虽然NOS 对精氨酸的亲和力约为精氨酸酶的1000 倍，但精氨酸酶的最大反应速度（Vmax）约为NOS 的1000 倍，这就表示着它们具有相同的底物利用率[5]。因此，精氨酸酶可以竞争性地抑制NO的生成。生理条件下，体内的这两种酶处于动态平衡，而在病理状态下，以血管功能障碍为特征的精氨酸酶表达水平上升，打破了二者的平衡状态，使得NO 合成减少，从而导致内皮功能紊乱。有研究表明活性增高的精氨酸酶不仅抑制NO 的合成，同时也可以促进NOS 合成超氧化物[6]。另外，精氨酸酶过度表达可以促进鸟氨酸合成多胺类物质（如精胺等），它们是调节细胞生长的重要物质，可以刺激平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积，参与血管壁结构的重塑，同时也可以使精氨酸酶介导的NO 抑制进一步增强[7]。因此，精氨酸酶的活性增加导致血管内皮功能障碍和血管壁重塑参与了心血管疾病的发生、发展。

2 精氨酸酶与心血管疾病

2.1 精氨酸酶与高血压

高血压是心脑血管病最主要的危险因素，以体循环动脉血压持续性增高为主要表现的临床综合征。目前高血压患病率显著升高，关于高血压发病机制的探索仍在不断深入，有报道表明，与L- 精氨酸- 尿素循环相关的精氨酸酶可能是高血压增加的一个重要因素。国外学者[8]认为精氨酸酶与原发性高血压形成过程中的内皮功能障碍有关，同时在大鼠动物模型中发现精氨酸酶参与血管内皮功能损伤及高血压的形成。在动物模型中表明血管内皮精氨酸酶的活性增高和表达上调可以使血压的升高，而血压升高又可使精氨酸酶表达失调，二者相互联系，促进内皮功能的紊乱，这可能加速了高血压的发展[9]。Takashima M 等[10]通过检测瘦大鼠与肥胖大鼠的精氨酸酶发现，从8 周龄开始，肥胖大鼠血管和血浆精氨酸酶活性明显升高，并认为这与精氨酸和NO 循环水平降低有关。用精氨酸酶抑制剂或L-Arg 治疗肥胖动物4 周，可防止高血压的发生，提高血浆精氨酸和NO 的浓度。还有研究显示主动脉内皮功能失调可能与舒血管物质NO 生成减少有关，补充L-Arg 可通过增加NO 的生成使主动脉舒张，从而改善其内皮功能[11]。马玲等[12]发现在自发性成年高血压模型大鼠中，精氨酸酶抑制剂可通过降低精氨酸酶的而降低血压，改善血管阻力的反应性，而且对胸动脉血管重构有一定的逆转作用。总之，抑制精氨酸酶可作为一种新的治疗高血压的策略。

2.2 精氨酸酶与冠心病、再灌注损伤

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型， 也是严重危害着人类的健康的常见病。其病理基础是脂质在受损的内皮下沉积逐渐形成动脉粥样硬化斑块，随着“内皮损伤反应”学说的提出，对冠心病发病机制的认识逐渐深入，现大多学者认可冠心病形成是由于各种损伤因素作用于血管内皮细胞，导致血管内皮细胞功能失调，并进一步合成和分泌各种活性物质、生长因子及黏附分子等共同参与慢性炎症的过程，可见内皮细胞损伤是动脉硬化发生发展的关键始动环节[13]。由于内皮功能受损和NO 释放在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用，精氨酸酶引起内皮功能障碍的能力非常重要。有学者研究表明[14-15]，在缺乏载脂蛋白E（ApoE）的高胆固醇血症小鼠或在不增加精氨酸酶Ⅱ表达的情况下，喂食高胆固醇饮食的野生型动物的内皮精氨酸酶Ⅱ活性显著增加。在动脉粥样硬化易发的ApoE 中，当精氨酸酶Ⅱ活性通过抑制或基因缺失而降低时，NO 的生物利用度增加，ROS 的产生减少，从而改善内皮功能，降低血管硬度。还表明，使用精氨酸酶抑制剂可减少斑块面积、动脉壁厚度和泡沫细胞。另外[16]精氨酸酶Ⅱ还可能通过增强白细胞的炎症反应来促进动脉粥样硬化的发生。单核细胞和巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成、发展和破裂中起着重要作用。因此，精氨酸酶Ⅱ可能通过促进单核细胞和巨噬细胞的内皮功能障碍和促炎潜能而加重动脉病变的形成。刘洋[17]将115 例急性冠脉综合征患者分为UAP 组、AMI 组，同时设立对照组，通过检测精氨酸酶浓度水平，结果提示AMI 组与UAP 组高于对照组，UAP 组高于对照组，差异有统计学意义。进一步对精氨酸酶的水平与Gensini 积分作Pearson积差相关系数分析得出精氨酸酶与冠脉狭窄程度呈正相关（r=0.585），说明精氨酸酶可能参与了动脉粥样硬化的过程，对冠脉狭窄程度具有指导意义。因此精氨酸酶可能对于冠心病具有一定的诊断价值。

通常缺血性心脏病和心肌梗死被认为是心外膜大血管的疾病。其中急性心肌梗死的治疗方法主要是通过经皮冠状动脉介入治疗和恢复足够的冠状动脉血流循环。然而，快速恢复到缺血组织本身的血流可能会对心肌和冠状动脉血管造成额外的损害，即再灌注损伤[18]。再灌注损伤的机制是复杂的，包括氧化应激、细胞内钙离子超载、炎症和线粒体离子通道的开放[19]。研究表明[20]，内皮功能障碍是以NO 生物利用度降低为特征的，在再灌注损伤的发展中起着重要的作用，同时NO 生物利用度的恢复可以通过抗炎作用、清除活性氧和保护线粒体功能等机制来减轻再灌注损伤的程度。Adrian等[21]发现心肌缺血再灌注后，精氨酸酶的表达迅速上升，导致NO 的产生减少。麻醉猪冠状动脉结扎40min 再灌注4h 后，精氨酸酶活性明显上调，而蛋白表达无明显增多。更重要的是，局部精氨酸酶抑制在早期可使猪心肌缺血再灌注模型的梗死面积减少约50%，这依赖于增加生物利用度的NO。Engel等[22]在缺血前通过外源性补充NOS和L-Arg，发现可以增强NO 的生物利用度，以减轻缺血再灌注诱导的微血管的改变，并使血流动力学的不良影响最小。总之，精氨酸酶在缺血再灌注过程中具有重要的病理生理意义，抑制精氨酸酶活性将阻止冠心病患者缺血再灌注损伤的发展，为心血管疾病患者内皮功能的调节提供了进一步的证据。

2.3 精氨酸酶与心力衰竭

心力衰竭（HF）是由于各种原因的初始心肌损害导致心室充盈和（或）射血功能受损，导致心室泵血功能降低的一种临床综合征。它是一种进展性疾病，是心血管疾病最严重阶段，死亡率高，预后不良[13]。近年来，随着病理生理机制的研究，发现血管内皮细胞损伤与HF 病变的发展有着密切的关系。HF 患者心输出量的减少会导致内皮剪应力，从而刺激NOS 的表达，一旦NOS 在HF 中的表达被下调，NO 的产生就会减少，导致血流介导的血管扩张（FMD）的减少，使其伴随的血管收缩。此外，血管收缩因子（主要是内皮素1）的产生会使血管阻力、平滑肌细胞生长和基质产生恶化，导致血管重塑、内皮功能障碍和HF 进展。使用增加NO 或反对内皮素作用的药物，可能改善HF 患者肺血管的结构和功能[23]。Toya 等[24]在研究阿霉素诱导的HF 小鼠模型中发现肺、主动脉和肝脏精氨酸酶的表达和活性增加，同时精氨酸酶抑制升高了血清、肺和主动脉中的NO 浓度，促进了NO 介导的左心室后负荷的降低，并促进了左心室收缩功能，可以逆转阿霉素引起的射血分数下降。但是，确切的机制有待进一步研究。另外，L-Arg 是合成NO 时所需要的重要底物，而NO 作为体内主要的舒血管物质，在调节血管张力和局部血流等方面起着重要作用。HF 与血浆精氨酸水平下降有关。有学者[25]表明在CHF 中发现L-Arg 可降低心率，动脉压力，全身血管阻力，增加心输出量，同时可通过逆转内皮功能不影响左心室收缩功能而改善心功能，故这个途径可能是改善CF 患者不良结局的潜在靶点。

3 展望

最新报告显示[1]，目前中国CVD 的患病人数已达2.9亿，2018年CVD患病率及死亡率仍居高不下，其严重危害着人们的健康。近年来国内外学者都旨在为心血管病的防治寻找新的措施。精氨酸酶作为一种调节NO 的含量影响血管内皮的化学酶，参与了许多CVD 的病理过程，在疾病的发生和发展过程中发挥重要作用，而且抑制精氨酸酶可通过增加NO 的生物利用度，降低超氧化物的产生，而改善内皮功能。这可能是心血管病防治中一个强有力的靶点。目前相关的药物研发不多，相信随着研究的深入，将会为心血管疾病的诊疗带来新的策略。