郭 健 郑龙志 林 伟

莆田学院附属医院胃肠外一科，福建莆田 351100

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 在2012年全球肿瘤统计数据中，胃癌的的发病率在所有的恶性肿瘤中居第5 位，死亡率居第3 位，而同期中国的胃癌发病例数占全球胃癌发病例数的42.6%，死亡例数占全球的45%，在全球众多国家排名中，中国的胃癌发病率居第5 位，死亡率居第6 位[1]。在2015 年陈万青等最新的癌症数据报告中，我国的胃癌新发病例约为67.9 万例，死亡病例约为49.8万例，其发病率和死亡率在我国的所有恶性肿瘤中皆高居第二位，中国是名副其实的胃癌大国[2]。而胃癌的预后又整体偏差，胃癌的预后同肿瘤的分期密切相关，但中国早期胃癌的诊断率仍低于10%，大多数胃癌发现时已是进展期，中国2003 ～2005年胃癌人群的5 年相对生存率为27.4%，远低于韩国57.9% 和日本54% 的水平，所以胃癌是我国癌症防治的重点和难点。

1 胃癌流行病学及晚期胃癌腹膜转移现状

以手术为中心的综合治疗是目前胃癌的主要治疗手段，但晚期胃癌的患者却往往失去了手术的机会。晚期胃癌是指初始预估不可切除或者术后再次复发的胃癌，常并有腹腔广泛转移或者术后腹腔复发。腹腔内游离的癌细胞和微小癌灶是导致胃癌术后复发及腹腔种植转移的主要原因，“种子- 土壤”学说可能是其发生的主要机制[3]。在初诊胃癌患者中，大约14% 伴有腹膜转移，而在晚期胃癌患者中腹膜转移比例高达39%～43%，胃癌术后复发的患者中更高达45%[4]，国外Yoo 等[5]的研究发现胃癌术后的中位复发时间为21.8 个月，其中腹膜复发和转移最为常见（约占45.9%）。胃癌术后腹膜复发转移的主要原因是术前或术中癌细胞脱落入腹腔，而腹腔又因手术的机械性干扰，破坏了腹腔原有的解剖结构和稳态，导致了癌细胞的种植和增殖。癌细胞脱落入腹腔内的途径可能有：（1）癌细胞浸润出胃的脏层腹膜，直接脱落种植于腹腔，如胃癌卵巢转移的Krukenburg 瘤；（2）在手术中淋巴管及血管内的癌细胞可能会通过淋巴回流及血液回流入腹腔，导致了腹膜转移[6]。胃癌伴腹膜转移的患者预后极差，中位生存时间大约只有4 ～6 个月，腹膜转移常伴有大量的恶性腹水，并发腹胀、腹痛、纳差及胃肠功能紊乱等各种症状，大量恶性腹水的患者中位生存期只有2 ～3 个月，它严重影响了患者的生活质量和生存期[7]。所以治疗胃癌晚期腹膜转移是胃癌诊治中的一个重要环节，而化疗则成为了唯一手段。但由于腹膜- 血浆屏障[8]的存在，常规的静脉路化疗药物在腹腔内浓度往往较低，无法达到有效的药用浓度，因而全身的静脉化疗方案对胃癌晚期恶性腹水的疗效欠佳。

2 腹腔灌注化疗的现状

腹膜- 血浆屏障是一种由血管内皮细胞、网膜间皮细胞、血管内成分、间质组织和腹腔内液体组成的半透膜，它限制了药物从腹腔吸收到血液中[8]。溶质和水可以通过腹膜- 血浆屏障，但化疗药物则难以通过。国内外的药代动力学实验证明，因为腹膜的渗透性比血浆的清除率更低，在进行腹腔灌注化疗药物后，腹膜腔内的药物浓度会比外周血中的显著升高[9]。

腹腔灌注化疗在临床上已应用10 余年，它可以让腹腔内高浓度的细胞毒药物和散在肿瘤组织及游离的肿瘤细胞充分接触，从而杀灭微小转移结节，控制癌性腹水，缓解腹胀腹痛等症状。腹腔灌注化疗的另一个优势在于药物持续作用时间久，因化疗药物透过腹膜血浆屏障缓慢，故药物清除速度较慢，同时腹腔灌注的化疗药物是经门静脉系统循环入肝，有利于杀灭门静脉系统及肝内的癌细胞，防治肝转移[10]。日本的Canbay 等[11]研究表明对于浆膜受侵的进展期胃癌，术前腹腔化疗可有效防治腹膜转移。腹腔化疗目前多采取温热、低渗的循环灌注化疗方案，在国内外胃癌术后腹腔灌注化疗已作为常规项目推广。

3 紫杉醇在晚期胃癌腹腔化疗中的应用

近年来国内外正逐步开始研究紫杉醇腹腔灌注化疗对晚期胃癌腹膜转移的作用。紫杉醇作为一种新型的抗癌药物，具有广泛的抗癌活性，它最早是由Wanid 等于1971 年从红豆杉的树皮中提取而来[12]。研究表明[13]紫杉醇具有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）样作用，使免疫细胞对脂多糖产生低应答，通过免疫调节来诱导细胞死亡，同时紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas /FasL通路，能够反向调节核因子KappaB 的活性，诱导细胞凋亡[14]。因此，认为紫杉醇是通过多种途径共同发挥抗肿瘤作用的，试验研究表明其对顺铂、阿霉素耐药的肿瘤细胞也有效果。

紫杉醇最早用于卵巢癌的治疗，后逐渐应用于乳腺癌，目前临床上广泛用于治疗胃癌、晚期非小细胞肺癌、头颈癌、前列腺癌、子宫颈癌等恶性肿瘤[15]。用紫杉醇单药治疗晚期胃癌的单药有效率为17% ～23%，联合用药有效率为26% ～68%，并且紫杉醇能够明显的缓解晚期胃癌患者疼痛的症状[16]。目前以紫杉醇为主的联合化疗方案在晚期胃癌的化疗中应用越来越广泛，包括紫杉醇单药、紫杉醇 + 卡铂、紫杉醇 +5- 氟尿嘧啶（5-Fu）、紫杉醇+ 卡培他滨或替吉奥已得到中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2019）的正式推荐。同时因为紫杉醇为较难渗入血管的大分子药物，其在腹腔内吸收较慢，并且紫杉醇具有较强的抗增殖活性，腹腔内灌注较少引起腹腔内的化学性粘连，可以反复多次行腹腔内灌注，所以紫杉醇在腹腔灌注化疗中有较好的疗效。目前腹腔灌注紫杉醇在晚期卵巢癌的治疗中已被证实有良好的效果，在美国已被推荐为一线的化疗方案，并被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中。Markman 等[17]的研究已证实，紫杉醇分子量大，腹腔内给药后可以延缓腹膜的吸收，延长局部作用时间，对存在微小残留灶的腹腔恶性肿瘤患者在局部治疗上具有不可比拟的优势。紫杉醇腹腔灌注化疗克服了腹膜- 血浆屏障，显著地提高了局部药物浓度，能够直接作用于肿瘤组织。多项研究[18-19]也表明紫杉醇腹腔灌注化疗因其局部较高的药物浓度等优点，能显著地抑制胃癌晚期癌性腹水并控制其局部复发，并且对患者的全身不良反应较小，是种安全可靠的治疗手段。随着近年来腹腔热灌注化疗（HIPEC）的兴起，腹腔热灌注紫杉醇化疗在卵巢癌、胃癌等肿瘤中的应用也逐渐增多，腹腔热灌注紫杉醇可以明显地控制腹水、甚至消灭肉眼可见的转移病灶，延长患者总体生存期，但因为腹腔热灌注化疗需预先行全麻手术下腹腔置管，并需要专门的热灌注设备及多次热灌注治疗，对患者也造成了较大的心理负担和经济负担，目前在国内还并不是十分的普及。

4 替吉奥在胃癌化疗中的应用

替吉奥（S-1）为一种口服的氟尿嘧啶类药物，最早由日本大鹏药品工业株式会社开发，于1999年3 月上市[20]。替吉奥是以替加氟为主体，因其成分中含有吉美嘧啶，可抑制二氢嘧啶脱氢酶（DPD）对5- 氟尿嘧啶（5-Fu）的降解，可延长5-Fu 的药效时间，同时替吉奥还含有奥替拉西钾，它阻断了5-Fu 的磷酸化，减少了药物的消化道反应。替加氟是5-FU 的前药，当替加氟进入人体后，可在肝脏CYP2A6 酶系的作用下转换为5-Fu。在日本最新的第15 版胃癌处理规约和第5 版胃癌治疗指南中，替吉奥的单药治疗已被列为一种标准的化疗方案，在诸如ACTSGC 等多个Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究中，替吉奥单药治疗晚期胃癌的总有效率可达44.6%，甚至可以达到静脉联合化疗的效果[21]。但因为东西方人群对S-1 耐受性不同等原因，替吉奥还未写入美国的NCCN 的指南，但它已被写入中国CSCO的胃癌诊疗指南，在胃癌的术后辅助化疗方案中，替吉奥单药同XELOX 一起并列为1A 类的推荐。Mori 等[22]的研究表明，替吉奥在肿瘤中的药物浓度是5-Fu 4 倍，而在腹腔中更高达5.5 倍，故而替吉奥针对腹膜转移具有一定的疗效，文献研究[21，23]也分别证实了替吉奥可明显改善胃癌患者腹腔内游离癌细胞阳性的预后，并可以显著降低Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后腹膜转移复发率。

5 腹腔灌注紫杉醇联合替吉奥在晚期胃癌中的应用

在以往的研究中，已经证实了静脉用紫杉醇联合口服的替吉奥对中晚期胃癌的确切疗效，日本及韩国多中心的临床研究数据表明：紫杉醇联用替吉奥在一线治疗进展期胃癌患者中，总的缓解率约40% ～65%，总体中位生存时间可达11.7 ～13.5 个月，在肿瘤控制、无疾病进展生存期、总生存期及生存率方面均较单药紫杉醇或者单药替吉奥更有优势[24]。随着联合方案的推广，逐渐有医生开始尝试用腹腔灌注紫杉醇联合口服替吉奥来治疗晚期胃癌，部分患者在经联合方案化疗后，腹腔转移病灶可以完全消失，最终再行D2 站淋巴结清扫的胃癌根治性切除，并获得了较好的预后。日本的Ishigami 团队较早开始选用腹腔+静脉紫杉醇联合口服替吉奥来治疗晚期胃癌腹膜转移的患者，并进行了多个临床试验研究。首先Ishigami 等选取了9 例胃癌合并腹膜转移的患者，进行了Ⅰ期的紫杉醇的药代动力学研究[25]，分别在第1 天和第8 天静脉和腹腔注射紫杉醇，腹腔内初始剂量为20mg/m2，并逐渐增加至30mg/m2或40mg/m2。S-1 以 80mg/（m2·d）的统一剂量连续用药14d，然后休息7d，结果发现患者最大耐受剂量（MTD）测定为30mg/m2，最终推荐剂量（RD）被确定为20mg/m2。其中腹腔和血清紫杉醇的浓度分别维持72h 和48h 以上。随后他们又纳入40 例胃癌合并腹膜转移患者[26]，其中包括了21 例初始发现胃癌合并腹膜转移患者、13例胃癌术后腹膜复发转移还有6 例只有腹膜细胞学检查阳性的患者，在第1 天和第8 天，分别予以50mg/m2紫杉醇静脉注射和20mg/m2紫杉醇腹腔注射。S-1 连续 14d 以 80mg/（m2·d）剂量给药，休息7d。最终1 年的OS 率为78%。2 年的 OS 率为 46%，中位生存时间（MST）为22.5 个月。18 个存在目标病灶的患者的总有效率为56%。21 例（62%）患者中有13 例恶性腹水消失或减少。之后在首个专门针对胃癌腹膜转移的大型Ⅲ期随机对照临床研究PHOENIXGC 中[27]，Ishigami 等将 183 例还未接受或只接受短期（2 个月）化疗的胃癌腹膜转移患者随机分配至IP 组（腹腔内和静脉注射紫杉醇+S-1 口服化疗）和 SP 组（顺铂加 S-1 口服化疗），结果显示IP 组和SP 组患者的中位OS 分别为17.7和15.2 个月。研究结果提示腹水量是影响预后的重要因素。IP 组中39% 的患者在接受治疗后腹水消失。将基线腹水因素进行校正后显示，IP组患者的生存获益显著（17.7 个月︰ 14.3 个月，P=0.023），特别是在中量腹水（腹水位于盆腔以上）的患者中，两组的差异明显（13.0 个月︰ 6.8个月），因此腹腔内灌注紫杉醇治疗晚期胃癌合并腹膜转移有明确的临床疗效。

日本的Yamaguchi 团队也进行了类似的临床试验[28]，他们选取了35 例肉眼可见的晚期胃癌合并腹膜转移的患者，给予每周腹腔内注射及静脉注射紫杉醇联合口服替吉奥的方案，研究发现1 年OS率为77.1%。7 例有目标病灶的患者的总有效率为71%。22 例（68%）患者中有15 例恶性腹水消失或减少。而Shinkai 的团队则进行单次腹腔注射紫杉醇的Ⅱ期临床试验[29]，研究紫杉醇、顺铂、S-1（PCS）联合化疗治疗晚期胃癌腹膜转移的疗效。在17 例胃癌腹膜转移患者中，总有效率为70.5%（12/17），11 例患者经化疗证实腹膜转移消失，最终，这11 名患者接受了胃癌根治手术。整个试验组的1 年OS 发生率为82.4%，中位生存时间为23.9 个月。另外一个Pengd 的研究团队也进行了一个腹腔灌注紫杉醇的Ⅱ期临床试验研究[30]，招募37例胃癌合并腹膜转移的患者，治疗完成率为67.6%，目标病灶14 例；其中10 例出现部分反应（71.4%），3 例病情稳定（21.4%），1 例病情进展（7.2%）。有效率为71.4%（10/14），所有患者均行包含D2 站淋巴结清扫的胃癌根治术。3 年和5 年的OS 分别为78.0% 和74.9%。Imano 的研究团队也进行了一个全身系统化疗后序贯单独腹腔灌注紫杉醇化疗的Ⅱ期临床研究[31]，选取了35 例晚期胃癌合并腹膜转移患者。所有患者均经腹腔镜分期确认为腹膜转移，予以腹腔灌注紫杉醇+ 口服替吉奥及静脉紫杉醇的化疗方案，最后试验中对22 例患者进行包含D2 站淋巴结清扫的胃癌根治术。整组患者中位生存期为21.3 个月，其中手术后的中位生存期为29.8 个月。化疗的总体反应率为65.7%。总体的1、2、5 年总体存活率分别为 68.6%、45.7% 和 13.7%。在接受手术的患者中，1、2、5 年 OS 利率为 77.3%、63.6% 和21.8%，获得了较好的预后。因此在2019版的中国CSCO 胃癌诊疗指南中，也提到了在胃癌晚期合并恶性腹水的患者中，进行紫杉醇的腹腔灌注化疗，可以有效减少腹水量，改善患者生存并显著提高晚期的生活质量。

6 讨论

腹膜转移是影响晚期胃癌患者生活质量及生存时间的主要因素，既往的研究已证实紫杉醇和替吉奥在晚期胃癌的治疗中有确切的治疗效果，近几年国内外尤其是日本更有大量的临床试验研究表明，腹腔灌注紫杉醇联合替吉奥口服化疗对腹膜转移有明确的效果，并且副作用比较小，是安全、可行并有效的，随着此类其他临床试验的开展，相信腹腔灌注紫杉醇和替吉奥联合化疗在晚期胃癌的治疗中将会有更大的运用前景。