邹俊东 刘定坤 杨楠 王谜 刘志辉

吉林大学口腔医院修复科 长春 130021

随着生活质量的提升，人们越来越重视损伤组织的再生及功能恢复，陶瓷、聚合物及部分金属等具有良好生物相容性的材料随之被重视，并向模仿生物正常组织结构及功能方向快速发展[1]。但由于损伤和生物组织的复杂性，单一材料无法取得良好的仿生效果，两种及两种以上材料组成的复合材料应运而生，按需匹配，实现形态和性能的个性化定制，可控性缩小了生物材料与正常组织之间的差距，目前以支架、水凝胶、纤维等形式广泛应用于生物医学领域[2]。近年来，由陶瓷材料中的生物活性玻璃（bioactive glass，BG）和聚合物中的壳聚糖（chitosan，CS）组成的复合体表现出优越的机械性能和生物学性能，从而受到了生物医学领域的极大关注。

BG是一种以氧化钙（CaO）、二氧化硅（SiO2）、五氧化二磷（P2O5）为主要成分的生物活性材料，具有良好的生物相容性、生物活性和可降解性。植入体内后，BG进行不同离子的持续释放以及离子交换，诱导骨和血管的再生，促进软硬组织的修复，同时发挥一定的抗菌和炎症调控作用[3-4]。基于以上优良的生物学性能，BG已成功应用于牙齿、骨等硬组织及软组织重建，如诱导牙周组织再生、促进牙本质再矿化、治疗牙齿敏感、促进骨缺损修复、传递药物及生物大分子、加快软组织创口愈合等[3-5]。但BG的机械性能较差，脆性和变形性使其难以应用于负重区骨重建，而作为运载体亦存在运载药物缓释效果较差的问题，这些不足均严重制约了其应用[6-7]。若能改善以上不足，同时强化生物活性，BG的应用范围将进一步扩大。

CS是几丁质脱乙酰化而得的线性多糖，具有良好的生物相容性、可降解性、止血、抗菌等特点，故在医疗领域有着广泛应用，如作为药物运载体、创口敷料、骨及软骨等组织再生诱导物、血液抗凝剂、抗菌制剂等。但CS也存在诸多缺点，如降解速度过快，运载药物时药物突释，过于柔软的机械性能使其不能在外力下维持稳定的形状和接触界面等（表1）[8-18]。因此，优化CS性能是加快其成为出色生物功能材料的重要一步。

BG/CS复合材料充分利用无机材料BG的生物活性与三维CS基质的柔韧性和支撑性能，兼具两种组分的优点，以支架、粒子、膜、凝胶等形式提供平衡的机械性能及更好的生物学性能[11-13]，具有更广阔的应用空间。本文在查阅大量文献的基础上，概括该复合材料在骨组织工程、药物及生物活性成分缓释和种植体表面修饰方面的主要应用。

表1 骨密质、骨松质和BG、CS的机械性能比较Tab 1 Mechanical properties of cortical and trabecular bone compared with BG and CS

1 BG/CS复合材料在骨组织工程方面的应用

近年来，快速发展的骨组织工程成为替代骨移植修复骨缺损的治疗手段，支架在其中发挥着重要作用，理想骨支架应具有与骨组织相近的孔隙率和机械性能，以及匹配的降解率等。BG/CS复合材料不仅更好地模拟了骨组织的无机-有机三维结构，还表现出优越的机械和成骨性能。

对小而不规则骨缺损，BG/CS复合材料主要以水凝胶为修复形式，水凝胶具有良好的可注射性和形态可塑性，但机械性能较差，探寻可注射性和机械性能之间的平衡点是目前研究热点[16]。有学者制备了BG/CS/明胶均质水凝胶，发现随着BG的加入，水凝胶的最大注射力和弹性模量增加，胶凝时间缩短，并可在生理温度和pH条件下实现溶凝转换[11]。此外，Khoshakhlagh等[19]通过制备不同BG/CS配比的水凝胶证实，随着BG含量的增高，水凝胶的注射阻力增加，同时溶胀率下降，这与BG-CS之间强相互作用和亲水基团形成氢键的总量减少有着一定联系。而体外和体内实验表明，BG可降解产生碱性产物以平衡CS所造成的酸性微环境，促进成骨细胞增殖和黏附，加快大鼠脊椎骨再生。当BG/CS以7：3复合时，水凝胶呈现最大的注射力和最强的成骨及骨结合能力。目前，对在何种BG/CS配比下水凝胶的可注射性和机械性能均达到极致尚无定论，该研究仍处于探索阶段。

对大段和负重区骨缺损，BG/CS主要以复合支架形式加快骨再生，具有更好的机械和生物学特性。Zeeshan等[12]将BG和氧化锌包载于羟丙基甲基纤维素与CS交联的基质中，制备了含不同比例BG（0、100、200和300 mg）的复合支架，随着BG浓度的增加，支架孔壁变得更厚而均匀，表面更致密，降解速率也随之降低。同时，机械强度得到改善，抗压强度达0.451 MPa，最大变形达35%。但研究也发现，过量BG会使孔隙不规则，降低机械强度。综合来看，包载200 mg BG的复合支架有最适宜的孔隙率、孔径和机械强度。许多学者也认为BG与CS的比重会影响支架微观结构，当BG与CS以1：1混合，支架表现出最强的刚性、适宜的弹性及较高的结构稳定性。此外，支架表面可形成富含钙磷无机层，提示支架具有良好的骨诱导作用[13,16]。

有别于上述混合冻干等传统制备技术，浸涂铸造工艺合成的聚合物涂层复合支架也有良好性能。Motealleh等[17]将BG支架浸入不同聚合物溶液中，聚合物渗透到支架的孔隙中而形成涂层复合支架。与其他天然聚合物相比，CS涂层支架有更低的降解速率，且能更快地在涂层表面及界面处形成矿化层，这可能是由于CS的高渗透能力增强了界面处机械嵌合和化学结合，在非酸性溶液中其较低亲水能力阻碍了BG的降解，此外BG具促进矿化层形成的能力，也影响着支架的降解。进一步机械性能检测发现，CS涂层支架的强度和韧性分别较纯BG支架增加了约6和25倍，可见机械性能得到明显改善。

2 BG/CS复合材料在药物及生物活性成分缓释方面的应用

为控制治疗过程，实现最佳治疗效果，兼顾最小的不良反应，缓释系统成为医药领域的研究热点。BG和CS均是良好的药物和生物活性成分载体材料，具有良好的应用前景[4,9]。

作为药物运载体，BG和CS均存在药物突释、总体释放时间过短的问题[9]，二者的复合材料可明显改善该现状。如前文所述，CS的亲水性低，BG含量影响支架的孔径和孔隙率，亲水性和孔隙进而影响复合体的水合和降解，从而延缓了支架内部药物的弥散和释放速度。Jia等[20]制备了载替考拉宁的BG/CS复合球，缓释的药物浓度可在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度和毒性浓度之间维持3～4周，如此缓释效果还可能与CS的游离氨基和磷酸根交联相关。进一步体内实验证实，该复合体能够治疗兔的慢性骨髓炎，同时促进羟磷灰石形成，加快骨重建。BG/CS可实现抗菌药物的可控长程缓释，又兼具成骨活性，这在血运和再生能力均较差的骨的创伤后感染防控和修复方面具有良好应用前景。为预防种植体周围感染，BG/CS可负载抗生素直接沉积在种植体表面或修饰过的表面，如将含抗生素复合材料涂覆在已由聚醚醚酮/BG改性的种植体表面，药物释放120 d后其浓度仍然高于最低抑菌浓度，这表明复合材料抗菌作用至少可维持4个月[18]。

细胞、基因和细胞因子等生物活性成分主要被包载于BG/CS复合支架内，常通过双重运载体系将各成分有序缓慢释放到微环境中，调节复杂的骨再生过程。白细胞介素（interleukin，IL）-8不仅对干细胞具有趋化作用，还可强化骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2的骨诱导性。为进一步探讨IL-8和BMP-2序列缓释关系，有学者[21]将IL-8包裹于CS微球中，再将微球嵌入载有BMP-2的BG支架的大孔隙内，调整IL-8的释放时机和持续时间，发现BMP-2和中程缓释的IL-8复合系统表现出最佳的体外骨诱导效果，体内实验也证实其能加速兔大段骨缺损的骨重建。Zhang等[22]将含骨诱导相关的Nel样Ⅰ型分子DNA和骨髓间充质干细胞悬液的CS掺入多孔BG支架中，植入恒河猴的牙槽骨缺损处，可观察到大量成熟的骨细胞和致密的新骨形成，新骨与宿主骨完全融合，表现出最佳的成骨效果。这可能是由于与天然骨组织相近的支架为骨再生提供了适当的微环境，而CS实现DNA的控释并促进其转染干细胞，上调干细胞内成骨相关基因的表达，加快细胞外基质的分泌和钙结节形成。

3 BG/CS复合材料在种植体表面修饰的应用

钛及钛合金是目前应用较为广泛的金属种植体材料，具有高机械强度和良好生物相容性，但缺乏生物活性和抗菌性能，难以与骨形成很牢固的结合，无法预防种植体周围感染，增加了种植体松动、脱落的风险。

为改善以上不足，提高种植体留存率，种植体表面功能性涂层是一种备受关注的表面改性方法[23]。如前所述，BG不仅可通过形成羟磷灰石层，与软硬组织之间形成稳定的化学结合，还具有一定的抗菌性，作为涂层材料可改善种植体表面的活性。将其与抗菌性CS复合后，抗菌性得以提升，组织结构也更近于天然骨，进一步弥补了单纯种植体和单纯BG涂层的不足，但性能提升的程度也受到诸多因素的影响，如涂层技术和BG粒径大小。

电泳沉积技术是备受CS复合涂层材料研究者青睐的一种涂层技术，是在电场作用下实现对带电粒子的沉积，具有涂层厚度形态可控、可室温操作、操作简单等特点[23-24]。Avcu等[25]采用该技术成功将CS及BG/CS分别沉积在钛种植体表面，发现随电压增加，CS和BG沉积量增加。与6～8 V和15～20 V相比，10～15 V电压作用下的涂层均匀且足够薄，可保持种植体的粗糙形貌。此外，Seuss等[26]曾报道，含平均直径为2 μm和20～80 nm BG的复合材料均可沉积于种植体表面，进一步对比表面形貌、体外生物活性和抑菌试验等结果，发现含纳米级BG颗粒者表现出较微米级更大的嵌合面积、更快的成骨速度和更好的抗菌活性。也有学者[24]将复合材料沉积于已修饰的种植体表面，较无修饰表面，二氧化钛纳米管提供优越的亲水表面，但抗菌性能较差。BG/CS涂覆后，种植体显示出更好抗菌能力，并促进细胞附着增殖和更多的磷灰石形成，使种植体骨结合更加稳定。虽然BG/CS修饰的种植体实现了生物活性和抗菌性的优化，但不同类型BG与CS最适配比以及相匹配的最佳电泳沉积技术参数仍需确定。

4 BG/CS复合材料在其他方面的应用

BG/CS复合材料还可用于止血、牙周组织再生、牙齿再矿化、优化玻璃离子水门汀等。CS本身具有止血特性，但缺乏足够的机械强度来抵抗过度出血和再出血产生的血流压力，当与BG及其他组分混合后，复合材料可调控止血机制，增强止血效果和机械性能[16]。在诱导牙周组织再生方面，鱼胶原/BG/CS混合可制备引导性膜，实验[27]证实具有良好的组织诱导再生作用，兼具一定的抗菌活性。随着仿生矿化的发展，复合材料不仅用于再矿化釉质白斑病变[28]，而且可优化玻璃离子水门汀，增强其机械和生物矿化性能[29]。

5 结论和展望

本文概述了BG/CS复合材料在生物医学领域的主要应用，涉及骨组织工程、生物活性成分和抗生素靶向缓释、种植体表面修饰等方面。作为骨组织工程支架，复合材料展现出更好的机械强度和生物学活性，在一定程度上缩小了支架与骨组织之间性能的差距。此外，该复合材料还可以运载细胞、生物活性分子和药物，并实现可控缓释。当复合材料直接或间接修饰种植体表面时，增强了种植体与骨组织之间的骨结合，还提高了其抗菌性能，有利于提升口腔内种植体的植入效果及留存率。尽管该复合材料具有优异的性能，但它们与理想要求仍相差甚远，取决于许多因素，包括制备BG及复合材料的方法、BG的尺寸和类型、BG与CS配比、负载特定功能的离子等。因此，必须优化和精确地平衡这些因素，才有可能合成与各种生物医学应用相匹配的复合材料。