蒋国平 田昕 余建华

对于由肺源性（如肺炎、误吸）或非肺源性（如脓毒症、胰腺炎、创伤）等因素引起的，病理表现为急性弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）伴肺泡毛细血管通透性、肺重量增加和肺组织气体交换能力丧失，临床上表现为低氧血症、呼吸窘迫、胸部X线片上双侧透亮度下降、肺顺应性降低等一系列临床综合征，Petty等于1971年在胸科杂志上首次称之为成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）。1992年欧美联席会议（American-European Consensus Conference，AECC）首次提出了ARDS的现代概念和诊断标准，并被广泛应用于临床，极大地促进了ARDS诊治及研究的发展。随着临床对ARDS的认识不断深入，2012年柏林诊断标准将ARDS依据氧合障碍的严重程度进行分级，这一分级有助于疾病分层治疗及管理，其客观性、科学性、临床可操作性、判断预后的准确性等均优于AECC标准，经7年多的研究和数据积累，学者们发现柏林标准与ARDS病理诊断DAD的一致性仍不高，而且随着ARDS的严重程度降低一致性也逐步降低。

ARDS每年在美国影响大约20万例患者，导致近75 000例死亡，超过乳腺癌或HIV感染。在全球范围内，ARDS每年涉及约300万例患者，占重症监护病房（ICU）入院患者的10%，ICU接受机械通气患者的24%[1]。目前ARDS的病死率仍然很高，从35%到46%不等，发病时肺损伤程度越高，病死率越高。从2012年制定柏林诊断标准到现在又过去了将近7年，笔者就近年ARDS研究现状及展望作一述评。

1 诊断方面的主要进展

2012年的柏林定义将ARDS的严重程度分为3类：轻度[200mmHg＜氧合分数（PaO2/FIO2）≤300mmHg，呼气末正压（PEEP）或持续气道正压（CPAP）≥5cmH2O]，中度（100mmHg＜PaO2/FIO2≤200mmHg，PEEP≥5cmH2O）和重度（PaO2/FIO2≤100mmHg，PEEP≥5cmH2O）。这一分层的合理性在4 188例ARDS患者的荟萃分析中得到验证，该荟萃分析显示轻、中、重度ARDS的住院病死率分别为27%、32%和45%，存活的轻、中、重度ARDS患者机械通气天数分别为5、7和9d[2]。

尽管ARDS的柏林定义中双侧肺部斑片状浸润影的胸部X线片标准为诊断提供了更明确的定义，但对于胸部X线片标准的判读可靠性仍然不是最理想的，不同医生对于支持诊断的X线胸片阴影性质解读不同；典型表现是弥漫性融合新阴影及心胸轮廓狭窄（提示非心源性水肿），但影像学检查通常显示为不对称、下肺区、肺叶等不典型异质性阴影，故而未来对ARDS定义的修订必须考虑更具科学性、客观性、临床可量化、具有易操作性的指标来判断，否则，应考虑从ARDS定义中删除该标准。另外，有学者发现以前被认为与更高ARDS严重程度和更差预后相关的生理指标[即呼吸系统静态顺应性≤40ml/cmH2O和校正通气量10L/min]无助于严重ARDS的预测有效性[3]。

大多数有高危因素的患者（例如患有肺炎、脓毒症或严重创伤）并不会发展成为ARDS，这表明包括遗传易感性在内的其他因素在该疾病的发病机制中起关键作用。现已鉴定出与ARDS的发生或结局相关的40多个候选基因，包括血管紧张素转换酶（ACE）、白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子（TNF）等。但独立因子、合并症和环境暴露的差异使遗传性发现的解释变得复杂，导致研究的复杂化。

ARDS的生物标志物研究是目前的热点领域，如果能够查找出增加ARDS诊断灵敏度和特异度或对其严重程度进行分类的生物标志物，那将是对ICU学科的重大贡献。目前虽然有多种生物标志物被证实与ARDS发病相关，包括全身炎症、上皮损伤、内皮损伤的标志物以及凝血紊乱标志物均与ARDS的不良结局相关，但依据特异性生物标志物诊断ARDS仍面临挑战，至今仍未能发现诊断ARDS的理想生物标志物[4]，也没有任何可以提供足够信息的生物标志物可以纳入ARDS的定义中[3]。如果将寻找特异性的生物标志物与病理联合诊断会有利于更全面地认识ARDS。

血管外肺水指数（EVLWI），已被反复证实与患有ARDS的患者预后相关。来自日本的全国尸检资料表明，EVLWI值＞9.8ml/kg代表正常肺部弥漫性肺泡损伤的最佳判别阈值，EVLWI值为14.6ml/kg代表99%阳性预测值，表明正常EVLWI值可以排除ARDS的诊断[5]。此外，肺血管通透性指数（PVPI）已被证明能够检测ARDS中肺血管通透性增加并区分心源性和血管通透性肺水肿。与EVLWI一样，PVPI可估计ARDS严重程度，并且是ARDS病死率的独立预测因子。ARDS柏林定义工作组将EVLWI和PVPI等指标视为诊断标准。但当时专家组认为测量这些指标的技术相对昂贵，具有侵入性，并且具有方法上的局限性[6]。有研究发现，在没有ARDS危险因素的患者中，EVLWI或PVPI等客观测量可能有助于排除静水压性肺水肿[7]。但由于这类诊断技术要求较高，可能在低中收入国家中应用受限，将来应作更深入的研究并应考虑这些指标的适用性是否达到纳入ARDS的修订定义中[8]。

另外，如果ARDS的定义能够更加客观、科学、明确可量化，针对ARDS如此多样化的患者群体、不同病因、不同反应性以及机体的整体状况，更深入地研究并了解暴露在各种治疗中的个体患者肺组织的解剖学与病理学（如容积和恢复能力）、生理学与病理生理学（如气体交换）的动态反应特性，可能对改善治疗效果和预后带来积极的作用。否则，积极的干预措施会带来适得其反的治疗干预内生性危害[8]。

2 治疗方面的主要进展

ARDS的治疗方法相对较少，其首要任务是识别并治疗基础病因；治疗的基石仍然是机械通气，目标是通过肺保护性通气尽量减少或预防呼吸机相关肺损伤（ventilation-induced lung injury，VILI），以及通过保守液体疗法预防肺水肿形成并促进肺水肿吸收。肺保护性通气的最佳方法尚不明确。VILI是一种医源性继发性肺损伤，可以促进全身炎症反应，导致多器官衰竭和死亡。ARDS的治疗通常从优化肺保护性通气开始，并对气体交换的生理目标进行干预。其他干预措施可能因不同患者、诱发因素和治疗机构而有所不同。ARDS治疗方法的最新进展包括使用体外二氧化碳去除器（ECCO2R）、俯卧位通气、他汀类药物、高频振荡通气（HFOV）和肺复张策略。

2.1 药物治疗研究进展 为了评估阿司匹林预防ARDS的安全性和有效性，对ARDS高风险患者（即肺损伤预测评≥4）进行了多中心随机对照试验（RCT）。符合条件的患者随机接受负荷剂量（325mg），此后在住院后24h内每日服用81mg阿司匹林或安慰剂，连用7d，出院或死亡终止。不同组间ARDS发病率无统计学差异，无呼吸机天数（VFD）、住院时间、28d生存率和1年生存率或不良事件均无统计学差异。这些结论不支持在有ARDS高风险患者中使用阿司匹林进行预防[9]。

糖皮质激素被广泛用于ARDS患者的救治，因在ARDS的渗出期主要表现为明显的肺泡、肺间质充血水肿,其中炎性反应最为强烈，理论上，糖皮质激素在ARDS的早期更有效。既往的研究认为应用较小剂量的激素可能使患者获益，但具体的时机和用法意见不一。Kido等[10]回顾性研究纳入190例患者，发现大剂量治疗前3d予甲泼尼龙1 000mg，1次/d，随后逐渐减量，激素冲击组的60d病死率明显高于小剂量组（0.5～1mg/kg）。

有实验数据表明，β2激动剂可通过激活肺泡Ⅰ型和Ⅱ型细胞上的β2受体来增加钠转运，从而加速肺水肿的消退。虽然有RCT证明7d输注沙丁胺醇可显著降低血管外肺水，但28d病死率增加。其他两项关于吸入沙丁胺醇的RCT同样证明缺乏药物有效的证据[11]。

角质形成细胞生长因子（KGF）在肺泡上皮修复中具有重要作用，可能有助于消除ARDS患者的肺水肿和肺损伤。虽然既往有研究支持KGF可能对ARDS患者有益的观点[12]，但近来的证据表明使用KGF使机械通气时间延长，28d病死率升高。

虽然他汀类药物可以减缓实验模型中炎症和肺损伤的进展，并且在二期RCT中被证明是安全的，且可以减少非肺部器官功能障碍[13]，但在最近的两项旨在研究他汀类药物对ARDS患者治疗效果的大型多中心RCT中，并未得出有统计学差异的结果。

关于治疗ARDS患者镇静肌松的问题，一项单中心RCT显示对于PaO2/FIO2比率＜150mmHg的ARDS患者，与单独深度镇静相比，早期使用顺式阿曲库铵静脉注射48h深度镇静对减少病死率有益。神经肌肉阻滞对ARDS患者有益的确切机制尚不清楚。可能是通过在中度或重度ARDS患者中早期预防自主呼吸、减少反向触发、摆动呼吸和人机不同步有关。鉴于最佳剂量、时间和监测尚不确定，目前正在进行一项大型多中心RCT试验[14]，以比较神经肌肉阻滞和深度镇静与较轻镇静和无常规神经肌肉阻滞在ARDS治疗中的利弊。

2.2 机械通气治疗研究进展 尽管使用了肺保护性通气，VILI仍可能进展。低潮气量[4～8ml/kg，使用预测体重（PBW）进行计算]可能导致VILI减少，从而使得患者有更好的预后。然而这种策略可能导致较严重的高碳酸血症和呼吸性酸中毒。有研究通过体外CO2去除器（ECCO2R）进行体外气体交换从血液中排出CO2，从而促进超保护通气的应用（即任何形式的低容量或低压通气超出现行标准）。在一项针对PaO2/FIO2比值为150mmHg或更低的患者的小型RCT中，ECCO2R组与3ml/kg PBW的潮气量组、6ml/kg预测体重的常规潮气量组相比，第28天和第60天的VFD显著增加[15]。ECCO2R的应用仍然是一种实验性治疗，更多数据将来自2个正在进行的试验：SUPERNOVA试验和REST试验。由于ECCO2R相对具有侵入性，因此关键问题是如何识别最有可能从该疗法中受益的患者。最近的生理学研究表明，精准医学方法利用患者肺死腔的测量和呼吸系统的顺应性（计算为Crs=VT/Pplat-PEEP，其中VT表示潮气量，可以帮助预测最有可能从ECCO2R治疗中获益的ARDS患者，Pplat表示吸气末0.5s吸气暂停时测量的压力）。

关于俯卧位通气，一系列大型多中心RCT研究证明PaO2/FIO2比值为150mmHg或更低的ARDS患者进行至少16h/d俯卧位通气可以显著降低90d病死率。建议应深入研究制定俯卧位通气的专业技术规范[16]，但这一使VILI发生最小化的新方法尚有许多问题有待进一步研究。

2.3 通气策略研究进展 ARDS患者的机械通气目标是使呼吸肌获得休息，保持充足的气体交换，同时减轻VILI的有害影响。对ARDS患者理想的机械通气效果是复张塌陷的肺泡组织并在整个通气周期中保持其开放。实现这些目标可以采用高频震荡通气（HFOV）和肺复张策略。尽管个别患者数据荟萃分析表明HFOV可以改善常规机械通气期间非常严重低氧血症患者（即PaO2/FIO2＜64 mmHg）的生存率[17]。但是最近两项大型多中心RCT提示，在中度和重度ARDS患者中，作为主要预后指标的30d病死率HFOV组与常规通气组无统计学差异；而在ARDS早期治疗的OSCILLATE试验中，HFOV组的院内病死率较常规通气组显著升高，其原因可能是由于平均气道压力较高导致的血流动力学的负面影响。这些策略必须更广泛地考虑心肺的相互作用（例如通气对右心室功能的影响）。总之，这些试验不支持常规使用HFOV治疗ARDS患者。

临床上通过肺复张策略打开肺部，然后进行递减的PEEP试验以确定维持肺部开放所需的最小PEEP，已被提议作为在ARDS患者中设置PEEP的最佳方式。在多中心RCT中，在ARDS发病后12～36h，经过标准化通气设置（FIO20.5和PEEP 10cmH2O），将持续中度或重度ARDS的患者随机分为肺开放方法（肺复张机制，随后是PEEP减量）组或传统的低潮气量（标准PEEP策略）组，治疗后肺开放方法组24、48和72h驱动压力和氧合作用显著改善，组间气压伤发生率无统计学差异。这些结果与最近10项试验（1 658例患者）的荟萃分析结果基本一致，肺复张等通气策略在不增加气压伤风险的情况下降低了ICU病死率，但对28d和住院病死率没有影响。

对于可以考虑无创通气治疗的ARDS患者，应用面罩时较高PEEP可能与增加的空气泄漏相关，导致PEEP的无效递送和无创通气失败。近来有研究使用头盔式面罩，可以减少空气泄漏并且允许递送患者耐受性大的更高PEEP。在单中心RCT中，头盔无创通气组患者的插管率明显较低，90d病死率也明显较好，组间不良事件无统计学差异。但这些积极的结果需要在大型多中心RCT中得到证实[18]。

关于PEEP的问题，最近的RCT强烈提示避免容积损伤和俯卧位通气可能显著提高患者生存率，调整PEEP的最佳方法尚不明确。和高潮气量、高PEEP值相比较，PEEP值在7～15cmH2O范围内的低潮气量通气具有明显的优势。

血流动力学管理是ARDS治疗的重要环节，如在机械通气过程中进行右心功能监测，有利于达成更完善的最佳通气策略，即不仅是肺保护性通气，而且是最佳的限制性液体复苏和容量管理、适宜的肺动脉压和右心保护性通气策略。

2.4 其他问题

2.4.1 驱动压导向的个体化安全潮气量设置 最近的回顾分析表明，在确定ARDS患者预后时，驱动压力可能比其他参数（例如潮气量或平台压力）更重要，随后的荟萃分析证实了较高驱动压力与病死率增高之间的相关性，系预后独立危险因素之一。有研究发现，伴随着驱动压降低的PEEP增加，才能起到肺保护作用。小潮气量通气可改善预后已经获得学界认可，但对于部分重度ARDS或肺源性疾病导致的ARDS，由于肺顺应性极差，即使是6ml/kg的潮气量仍有可能导致肺泡过度膨胀，进而发生肺损伤。因肺源性ARDS或极重度的ARDS患者常常伴有肺顺应性的极度下降，肺可复张性较差，这与肺可复张性策略完全一致。驱动压导向的个体化安全潮气量设置一般通过6ml/kg潮气量初始设置，在无自主呼吸下监测驱动压（驱动压力定义为气道平台压力减去PEEP），使驱动压控制在15cmH2O以下，并通过CT、超声、电阻抗层析成像（EIT）评估可复张性，应用氧合分数、二氧化碳分压和肺顺应性指标评估机械通气参数设置对肺可复张性的实际效果。未来的研究需要解决基于驱动压力的方案的安全性和可行性，以及证明这种策略相对于当前肺保护性通气方案的功效的临床试验[19]。

2.4.2 高流量鼻导管问题 临床医生对于急性低氧性呼吸衰竭患者使用高流量鼻导管的兴趣越来越大，但没有RCT评估其在ARDS患者中的特异性使用效果，需要进一步的临床试验来阐明其在ARDS中的潜在作用。有关ARDS患者氧合的最佳目标仍不明确，一项单中心RCT显示与常规治疗 [PaO2高达150mmHg或脉搏血压饱和度（SpO2）97%～100%]相比，接受保守氧疗（PaO270～100mmHg或SpO294%～98%）的患者存在较低的病死率。

2.4.3 自主呼吸肺损伤的防治 已有研究证明重度ARDS患者过强的自主呼吸可导致或加重肺损伤[20]，其可能机制为：（1）过强的自主呼吸导致跨肺压显著增高，使非重力依赖区肺泡过度膨胀，产生气压伤和生物伤；（2）自主呼吸时膈肌产生的应力不能均匀传递到各肺区，主要作用于重力依赖区塌陷肺组织，使局部肺应力增加，加重肺损伤；（3）过强的自主呼吸使胸腔内负压增加，肺毛细血管跨壁压差明显增加，肺水肿加重、氧合更加恶化；（4）过强的自主呼吸易致人机协调性变差而拮抗性增加，从而导致肺损伤。这也是重度ARDS早期应用肌松剂可改善预后的主要原因，故应抑制自主呼吸、控制驱动压、增强人机协调性、改善循环状态，从而减轻肺水肿、改善氧合和预后。

2.4.4 重度ARDS和体外膜肺氧合（ECMO） 尽管缺乏严格的有益证据，自2009年甲型H1N1流感大流行以来，ARDS患者静脉-静脉ECMO的使用率已大大增加。最近有关严重ARDS患者静脉-静脉ECMO的国际多中心RCT[ECMO治疗严重急性呼吸窘迫综合征（EOLIA）]试验虽然由于60d病死率差异没有达到20%而提早终止了，但获得了临床极重要的数据即病死率明显降低（35%比46%）。另外因在试验过程中ARDS快速进展加重的28%对照组患者转为ECMO治疗，在接受ECMO插管时这些患者病情极其严重，病死率为57%。该项研究认为除了挽救致死性的低氧血症患者外，ECMO现在可以在严重ARDS患者中早期使用，以降低机械通气的强度并最大限度地减少呼吸机引起的肺损伤。静脉-静脉ECMO是治疗严重急性呼吸窘迫综合征、严重低氧血症或压力过大的患者的合理选择。该领域的未来研究应侧重于识别更有可能从这一技术中受益的患者，并且正确地启动，优化每日管理，进一步减少ECMO的并发症，以及选择ECMO下最佳呼吸机参数设置[21]。

目前各地利用ECMO大多为重度ARDS在机械通气不能有效纠正严重低氧血症的救助措施，主要针对病情可逆患者提供疾病恢复的有效治疗时间窗。高效协调的ECMO团队是治疗成功的前提，应选择恰当适应证的患者、ECMO的最佳应用时机、最佳日常管理、可有效预测预后的强力指标，而如何减少致命性并发症是今后重点研究的课题[21-26]。随着相关治疗经验的不断积累其成功率必将越来越高。

3 最新的ARDS临床指南

美国胸科学会、欧洲危重症学会和危重症医学会最近批准了ARDS患者机械通气的临床实践指南[27]。该指南提供了6种干预措施的临床建议，强烈建议使用限容和限压通气；对ARDS所有患者实施低潮气量（使用PBW进行计算，因为肥胖不会使得肺部体积变大，如果使用实际体重通常会导致潮气量高于实际需求并因此导致病死率升高）。使用较低的吸气压力，目标是平台压力＜30cmH2O（平台压力是ARDS患者的一项可以挽救生命的潜在参数）。该参数测量的是吸气末0.5s暂停后的气道压力，可以反映呼吸系统顺应性与潮气量大小的相互作用；对PaO2/FIO2＜100mmHg的重度ARDS患者：使用俯卧位至少12h/d（强烈推荐，中等质量证据），俯卧位的益处是能够改变肺的通气-血流匹配程度，通过改变胸壁（和腹部）力学特征来更均匀地分配潮气量；不要常规使用高频振荡通气（强烈推荐，高质量证据）；需要额外的证据来推荐或反对ECMO的临床应用。有条件建议中度或重度ARDS患者使用肺复张策略和高PEEP策略。

受医疗条件限制，这些基于证据的推荐意见的普及并不十分理想[1]。例如，超过三分之一的ARDS患者没有接受限压和限容的肺保护性通气，即使这种干预措施在大约20年前就提示可以使绝对病死率降低近9%。加强实施这些临床建议的策略可以使患者预后明显改善。

ARDS处置过程中的关键挑战在于对因治疗的同时立即进行救命的干预措施——机械通气，后者也可能会加重肺部损伤并增加病死率。短时间改善呼吸指标（如氧合状况或呼吸急促）的一些操作手法，可能会使生存情况进一步恶化。此外，镇静、镇痛和综合性的临床管理策略对患者结局也很重要。

ARDS是众多病因导致的急进性低氧血症和双肺弥漫性浸润的异质性很强的临床综合征，而且个体之间ARDS病情严重程度、治疗干预反应性及肺可复张性的差异巨大，各种新的理念被提出，逐步为ARDS肺保护性通气带来了越来越浓重的个体化治疗色彩。因此针对ARDS患者的具体病情特点进行个体化有创机械通气治疗非常重要。相关临床医生了解应力和应变基本理论，依据ARDS的疾病特点，通过各种呼吸力学的监测，进行个体化机械通气将具有积极的意义[28]。

4 未来研究需要关注的问题

ARDS不是一种疾病，是由临床和生理标准组成的众多病因导致的急进性低氧血症和双肺弥漫性浸润的异质性很强的临床综合征，而且个体之间ARDS病情严重程度、治疗干预反应性及肺可复张性的差异巨大，给临床研究带来极大困难。

ARDS综合精细化诊断治疗管理还存在着较多的问题，值得未来进行重点研究，其中包括结合病因探讨能更具科学性、客观性地反映疾病本质特点并能指导治疗的理想生物标志物指标研究，以减少漏诊与误诊，并改善治疗效果；使用基于生理学参数（如驱动压力或食管压力）在病理、生理状态下科学指导潮气量和PEEP的设定，并期望通过简单的工具来指导安全的肺复张策略的相关研究；对药物预防和有效治疗ARDS的研究经验教训也值得总结和深入探讨，寻找目前药物治疗失败的原因，更深入地了解ARDS发生的机制，研究治疗的新途径药物。

与ECMO有关的ARDS相关研究数据目前有较多矛盾之处，近年来体外支持技术快速发展，临床应用大量增加，相关组织逐渐成型与发展，虽然许多正在进行的RCT尚未得到明确结果，但随着各地ECMO患者的不断集中化治疗和强有力的ECMO中心的形成，更为完善的研究计划值得期待，相信在不久的将来可能带来意想不到的结果。

在ARDS患者中运用自主呼吸模式究竟有益还是有害，目前仍然存在争议；对于严重ARDS患者大多数临床医师必须决定是否使用神经肌肉阻滞药物，但其真正的利弊尚有不同意见。此外，有学者建议应当优先进行ARDS的质量控制措施和质量改进计划的相关事项研究。

5 结语

ARDS是一种由临床和生理标准组成的存在明显异质性的综合征，近年的研究对其病因、遗传特质、病理、生理、生物学特征、诊断标准的优劣及治疗方法的利弊认识不断加深，目前已经证明有效的唯一疗法是基于潜在生理学原理的肺保护性通气策略。更深入的了解其病理、生理发展过程中亚型的生物学和遗传基础，预计可以帮助找到更有针对性的治疗方法。在设计临床试验时，有关这些原则的重要评价对于所有ARDS患者都非常重要，并且可能有助于应用精准医学方法来确定哪些患者最有可能从特定疗法中受益。被诊断患有ARDS的患者具有不同的潜在危险因素、不同的复杂病前状态和并发症，并且可能具有不同的潜在病理生理疾病过程，考虑采取针对不同异质性、不同生物亚型影响的治疗决策极其重要，并需要提供一种方法来确保潜在的有效治疗不会被忽视或放弃。

ARDS柏林定义解决了美国-欧洲共识会议定义的局限性，但某些标准的可靠性差可能导致临床医生认识不足。没有针对潜在病理学的药物治疗被证明是有效的，并且管理仍然支持肺保护性机械通气。ARDS患者机械通气指南可以帮助临床医生提供可以改善预后的循证干预措施。