李炳龙，刘鹏程，刘翠云

心力衰竭是由于人的心脏结构和(或)功能异常导致心室充盈或射血功能障碍的一组临床综合征。心力衰竭时，心肌收缩力下降，心排出量不能满足机体的代谢需要，导致组织器官供血不足，出现体循环和(或)肺循环淤血的表现，最终成为各种心脏疾病的终末阶段[1]。根据流行病学调查显示，在欧美国家，平均每100个人当中就会有5个人因出现不同程度的心力衰竭而入院治疗[2]。心血管疾病的发病率在我国呈逐年上升的趋势，而心力衰竭作为心血管疾病的终末阶段，呈现出发病率高、住院率高、死亡率高、预后差的特点[3]。研究表明，线粒体功能障碍和心力衰竭的发生发展密切相关，其中线粒体能量代谢障碍、基因突变、氧化应激损伤以及钙稳态失衡是诱导心力衰竭的重要因素[4]。深入研究线粒体功能障碍与心力衰竭的关系，有利于寻找治疗心力衰竭的新靶点。作者就线粒体功能障碍与心力衰竭发病关系的相关研究进展作一综述。

1 线粒体的结构

线粒体是具有磷脂双分子层的细胞器，主要由膜间隙、外膜、内膜和基质组成[5]。膜间隙位于外膜和内膜之间，在蛋白质跨线粒体膜运输以及氧化磷酸化的过程中发挥着关键作用。外膜是一种对小分子物质具有通透性的线粒体通道蛋白，内膜通过多重折叠的线粒体嵴结构增加表面积，用来装配通道蛋白、几乎所有的电子呼吸链复合体以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)酶复合体。线粒体基质则含有柠檬酸循环的各种酶和底物[6]。此外，线粒体是唯一具有自身双链环状DNA的细胞器，能够相对独立的进行复制、转录和翻译。

2 线粒体的功能

2.1 产生能量 线粒体不断进行有氧氧化过程并产生能量，在细胞代谢活动中具有重要作用。心肌细胞所需能量大部分来自于脂肪，小部分来自于碳水化合物[7]。游离脂肪酸和葡萄糖作为主要供能物质，经脂肪酸β氧化和葡萄糖的糖酵解过程，最终在线粒体内转变成乙酰辅酶A，进而参与柠檬酸循环。脂肪酸β氧化过程中的每一循环需要由不同的酶催化，包括脂肪酸β氧化酶、长链酰基辅酶A水化酶、长链3-酮酰辅酶A硫解酶等[7]。在柠檬酸循环中产生的还原型辅酶Ⅰ和H+可以沿着电子呼吸链传递，通过ATP酶复合体进入线粒体基质，释放线粒体膜电位中的势能催化二磷酸腺苷磷酸化，生成ATP，供机体生命活动所需[8]。

2.2 释放活性氧簇 线粒体在产能的同时还会产生大量的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)等产物，ROS可以使线粒体渗透转换孔开放，从而调节线粒体膜的通透性，造成线粒体内外离子浓度的失衡。此外，ROS还可以激活各种转录因子，例如细胞色素C转移酶、BAX、Caspase等[9]。更多研究表明ROS介导的氧化应激还会造成线粒体自身结构和功能的改变，进而导致线粒体自噬和细胞自噬[10]。

2.3 调节胞内Ca2+浓度 Ca2+在心肌兴奋收缩耦联中起着核心作用。研究表明线粒体摄取和释放Ca2+是通过线粒体Ca2+转运体来进行，在此过程中受到线粒体Ca2+摄取蛋白的调节[11]。因此，线粒体能敏锐地感受到Ca2+浓度的改变，并通过调节转运体的开放与关闭来维持细胞内Ca2+浓度的恒定，避免Ca2+超载，防止对细胞造成损伤。

2.4 线粒体分裂与融合 线粒体具有高度动态性，能够通过分裂和融合两个完全相反的过程来维持线粒体乃至细胞形态结构的完整。研究发现，线粒体分裂与融合功能的紊乱将会影响线粒体在细胞内分布的改变，进而对细胞分裂以及细胞对不同信号的反应产生影响，扰乱正常的细胞周期[12]。

3 线粒体功能障碍

线粒体的功能主要是满足细胞能量和代谢的需求，但是在核编码线粒体蛋白突变、组织特异性、线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)遗传多态性以及其他一些致病因素和有害环境影响不会诱导线粒体功能障碍。其中mtDNA突变、缺失或受损最容易导致线粒体功能障碍[13]。mtDNA缺乏组蛋白的保护而呈现裸露的闭合双链结构，而且由于mtDNA具有较高复制频率，不对称复制，缺乏精确的修复系统，处于高ROS环境等特点[14]，使得mtDNA更易诱发突变。mtDNA突变的积累会导致细胞高水平的异质性从而导致疾病的发生。另外，线粒体内含有大量的凋亡促进因子如P53等，当膜的通透性改变时，凋亡促进因子被释放，破坏线粒体电子传递链结构，使电子不能正常传递，ATP产生量锐减，细胞无法获得充足的能量进行生命活动[15]。

线粒体功能障碍能够促进多种疾病的发生发展。Toglia等[16]研究发现阿尔茨海默病患者组织内的线粒体数量明显少于正常，ATP生成不足，揭示了阿尔茨海默病与线粒体能量代谢障碍有着密切联系。Gautier等[17]认为生物能量缺失和氧化应激是帕金森病中多巴胺能神经元缺失的主要原因。除此之外，由特定的环境损伤以及a-synuclein、parkin、DJ-1、PINK1和LRRK2等基因突变导致的线粒体功能障碍，能够进一步恶化帕金森病患者的病情[18]。线粒体功能障碍还与肿瘤细胞的代谢紊乱、无限增殖、侵袭、转移等异质性密切相关。线粒体异常的糖代谢会诱导丙酮酸脱氢酶激酶1发生致癌性的突变，影响细胞正常分化，增加肿瘤形成机率[19]；异常的脂代谢升高ATP-柠檬酸裂解酶乙酰化水平，促进脂类合成及肿瘤细胞生长；异常的氨基酸代谢提高肿瘤细胞内谷氨酰胺促还原型辅酶Ⅱ和谷胱甘肽生成能力，消耗肿瘤细胞内过高的ROS，从而维持氧化还原体系的平衡，防止细胞凋亡。此外，线粒体钙稳态的异常、结构的异常、功能的紊乱、膜稳定性的改变等都在细胞凋亡、细胞坏死及肿瘤发生发展中扮演着重要角色。

4 线粒体功能障碍与心力衰竭

4.1 能量代谢障碍与心力衰竭 线粒体是心肌细胞能量产生的动力工厂，心脏的舒缩活动需要消耗巨大的能量。正常情况下，90%以上的能量通过线粒体氧化磷酸化过程生成，小部分通过脂肪酸和葡萄糖无氧糖酵解途径产生[20]。当氧供严重缺乏时，机体主要依赖糖酵解途径代偿产能。Nguyen等[21]在用庚酸甘油脂诱导压力超负荷引起大鼠心力衰竭的实验中发现，随着心力衰竭的发展，底物氧化生成的ATP数量以及心肌细胞对ATP的利用率都有所下降。心力衰竭初期，心肌底物利用障碍，游离脂肪酸氧化代谢能力下降，葡萄糖氧化代谢产能增加，从而导致ATP产生减少，此时线粒体代偿作用增加，因此能量的供应与消耗基本维持平衡；心力衰竭后期，线粒体代偿功能减弱，数量减少，加剧了能量缺乏的代谢障碍[22]。此外，心力衰竭时，心肌线粒体复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性受到抑制，使ATP合成酶活性降低[23]，进而影响ATP敏感的钾通道活性[24]。故在临床研究中显示线粒体生物合成障碍开始于临床心脏代偿性肥大阶段，在先天性心脏病患者，mtDNA复制缺陷会引起右心室线粒体减少及ATP敏感的钾通道活性降低，使心脏产生病理性的肥厚和衰竭[23]。由此可见，线粒体能量代谢障碍影响心力衰竭的发生与发展。

4.2 基因突变与心力衰竭 线粒体是半自主的细胞器，有自己的遗传物质，即mtDNA。mtDNA参与调控细胞的生命活动，当mtDNA突变时会导致线粒体膜电位下降，Ca2+内流增加，细胞内钙超载，导致细胞死亡。当mtDNA突变累积到一定程度时，心肌细胞产生的能量低于组织、器官发挥功能所需要能量的最低阈值，心脏就会出现不可逆转的衰竭[25]。有研究表明，在心力衰竭患者的心肌细胞中过氧化物酶体增殖物可以激活受体γ辅激活因子1α，进而抑制NRF-1等促线粒体生物合成因子表达，引起mtDNA数量减少[26]，而且受体γ辅激活因子1α敲除的小鼠线粒体形态也发生显著的改变[27]。在心力衰竭小鼠模型中，心肌细胞ROS产生增多，引起基质金属蛋白酶升高，线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)可以抑制其上调[28]。TFAM过表达可以保持mtRNA拷贝数，减轻氧化应激的损伤，增加了心肌顺应性，抑制心室重构[29]。

4.3 氧化应激损伤与心力衰竭 氧化应激损伤是指机体ROS生成增多和(或)抗氧化防御机能降低，导致氧化还原平衡破坏，引起细胞氧化损伤的病理过程[30]。当心肌发生缺血、缺氧等病理改变时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，导致线粒体呼吸链损伤，直接或间接损伤心肌细胞[31]。线粒体氧自由基可以调控细胞信号转导通路，或作用于核酸水平，引起膜脂质过氧化反应、蛋白质功能抑制和G蛋白与效应器的耦联失调，从而引起心力衰竭。ROS可以通过RAS-RAF-ERK途径介导内皮素产生，也可以通过ROS氧化修饰心肌的肌原纤维蛋白抑制心脏的舒缩功能，导致心功能下降[32]。ROS还可以调节NF-κB的活性，从而激活诱发心肌肥厚的信号通路以及相关基因的转录表达[33]。

4.4 钙稳态失衡与心力衰竭 钙稳态是指线粒体通过摄取和排出Ca2+维持体内的钙平衡，线粒体Ca2+浓度对线粒体ATP的生成、离子通道的通透性以及钙信号转导通路的调节发挥着重要的作用。衰竭的心肌细胞线粒体数量减少、肌浆网摄取能力降低，导致大量Ca2+在细胞内蓄积，影响氧化磷酸化过程，进而减少ATP合成，诱发心肌细胞凋亡[34]。钙超载时，胞浆过多的Ca2+由线粒体摄取，线粒体膜电位降低，通透转运孔道打开，ATP消耗增多，引起心肌损伤[35]；心肌细胞肌浆网内钙容量降低导致钙释放障碍，心肌收缩力减弱，加重心力衰竭的程度。Ca2+浓度增加会激活钙离子依赖的蛋白激酶和磷脂酶类的活性，使膜磷脂和结构蛋白降解，伴随着线粒体膜的通透性增加，引起线粒体变形肿胀，影响ATP的合成，加重能量代谢障碍[36]。

4.5 线粒体与心力衰竭治疗的新靶点 在临床研究中已证实线粒体是治疗心力衰竭的重要靶点。曲美他嗪作为一种抗心肌缺血药物，能够改善线粒体能量代谢障碍。它可以选择性抑制脂肪酸β氧化酶活性，减少游离脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，使线粒体ATP合成增加，为心肌细胞提供能量[37]，同时抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使心肌合成ATP耗氧减少，优化心肌细胞能量产生，从而改善心力衰竭患者的心功能。卡维地洛作为第三代β受体阻断剂，具有抗氧化作用，可以减轻钙超载所致的心肌线粒体损伤和能量消耗。另外，相关研究揭示线粒体功能调控基因在心力衰竭中发挥重要作用。如SERCA2a基因能影响线粒体ATP敏感钾通道，从而调节心肌细胞钙循环，改善心力衰竭患者的心肌功能。另外，研究发现TFAM能够维持线粒体拷贝数，抑制心衰时造成的基质金属蛋白酶升高，减轻氧化应激损伤，从而抑制心力衰竭的发展，这将为心力衰竭的治疗提供新思路[28]。

5 小结

线粒体在机体产生能量、氧化应激、维持细胞内Ca2+浓度的恒定以及保持细胞结构完整性等方面扮演着重要角色，但同时其功能障碍也与多种疾病的发生有关。线粒体能量代谢障碍、基因突变、氧化应激、钙稳态破坏等都能够促进心力衰竭的发生与发展。目前，以线粒体为靶点的药物分子设计及研究已成为当下热门领域之一，深入研究并阐明线粒体功能障碍在心力衰竭中的靶向作用，针对不同的基因找到合适的靶点进行靶向治疗，对于心力衰竭的治疗具有重要意义。但是线粒体功能障碍在心力衰竭发展过程中究竟是因是果，以及如何用简单可靠的方法来监测线粒体功能障碍的发生等问题仍需要进一步研究。随着研究的深入，线粒体功能障碍在心力衰竭中的作用会日益凸显，可为今后心力衰竭的治疗提供新的理念。