娜日苏，王秀艳※，丁海涛，刘贞庆，梅 艳，王淑芳，邬晓春

(内蒙古自治区人民医院 a.健康管理中心,b.检验科，呼和浩特 010017)

高血压是发病率较高的慢性疾病，是心脑血管疾病发生、发展的重要危险因素[1]。有研究显示，不仅高血压心脑血管病发病率较高，原来被认为是正常范围的血压也存在心脑血管病的风险[2]。2003年，美国预防、检测、评估与治疗高血压委员会第七次报告会将收缩压为120～139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压为80～89 mmHg定义为高血压前期(prehypertension，PHT)，并建议加强对该类人群的关注及防治[3]。高血压患者发病期机体内环境普遍存在内皮细胞损伤情况，内皮细胞损伤在高血压及心血管疾病发生、发展中发挥关键作用。既往相关研究指出，PHT患者体内已存在血管内皮功能缺损、血管收缩增强、小动脉壁增厚、肾素-血管紧张素激活等多种改变[4-5]。高血压作为颈动脉粥样硬化斑块形成的最重要因素长期控制不理想，可导致患者发生脑卒中甚至死亡[6]。颈动脉斑块按形态及成分不同可分为稳定斑块和不稳定斑块，其中不稳定斑块危害性更大。本研究以近年来在内蒙古自治区人民医院体检的PHT及高血压颈动脉不稳定斑块患者为研究对象，通过与正常血压者颈动脉血流动力学指标、基质金属蛋白酶等进行对比，以期筛选出高血压颈动脉不稳定斑块及PHT患者脑卒中风险的特异性指标，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2019年1月在内蒙古自治区人民医院体检的40例高血压颈动脉不稳定斑块患者为高血压颈动脉不稳定斑块组，选取40例PHT患者为PHT组。诊断标准：依据《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[7]明确为舒张压≥90 mmHg和(或)收缩压≥140 mmHg患者。纳入标准：①符合上述诊断标准的高血压患者；②高血压病程1年以上；③临床诊疗过程可顺畅沟通且治疗依存性较好。排除标准：①继发性高血压者；②严重肝、肾、脑功能障碍、恶性肿瘤及心脑血管疾病者；③处于妊娠、痛风期女性；④糖尿病。另外选取同期40名血压正常者作为正常血压组。其中，高血压颈动脉不稳定斑块组男26例、女14例，年龄28～61岁，平均(42.5±9.6)岁；PHT组男28例、女12例，年龄26～60岁，平均(41.4±9.8)岁；正常血压组男31例、女9例，年龄26～63岁，平均(43.2±9.4)岁。三组受试者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法及观察指标 三组研究对象于清晨空腹采集静脉血3 mL，采用德国罗氏生化免疫分析仪测定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)。采用酶联免疫吸附法测定基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。采用全自动血流变测试仪检测血液黏稠度。颈动脉超声检查：应用Aplio400多普勒超声诊断仪，探头频率为4～11 MHz。患者取仰卧位，距颈动脉分叉2 cm处显示颈动脉长轴，测量颈动脉舒张末期内径，收缩末期峰值流速连取3个心动周期，取平均值，观察有无颈动脉斑块形成，斑块诊断参照美国超声心动图协会颁布的诊断指南[8]：颈动脉内中膜厚度≥1.5 mm则明确为斑块。不稳定斑块：选取长度>15 mm，厚度>3 mm的低回声或极低回声不均质斑块，斑块表面不光滑或溃疡斑块，斑块内新生血管，该研究应用超微血流现象技术评估斑块内有新生血管[9]。

颈动脉血流剪切力：根据Poiseuille定律的导出公式计算颈动脉血流剪切力=4×血液黏稠度×颈动脉收缩末期峰值血流速度/颈动脉舒张末期内径，单位为dynes/cm2。分析PHT及高血压颈动脉不稳定斑块患者颈动脉血流剪切力与MMP-9、CRP表达的相关性。

2 结 果

2.1三组血生化指标比较 三组FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2三组颈动脉血流剪切力相关参数比较 三组血液黏稠度、颈动脉收缩末期峰值血流速度、颈动脉舒张末期内径、颈动脉血流剪切力比较差异有统计学意义(P<0.05)，高血压颈动脉不稳定斑块组和PHT组血液黏稠度、颈动脉舒张末期内径高于正常血压组，且高血压颈动脉不稳定斑块组高于PHT组(P<0.05)；高血压颈动脉不稳定斑块组和PHT组颈动脉收缩末期峰值血流速度、颈动脉血流剪切力低于正常血压组，且高血压颈动脉不稳定斑块组低于PHT组(P<0.05)。见表2。

2.3三组MMP-9、CRP表达水平比较 三组MMP-9、CRP表达水平比较差异有统计学意义(P<0.05),高血压颈动脉不稳定斑块组和PHT组MMP-9、CRP表达水平高于正常血压组(P<0.05)，且高血压颈动脉不稳定斑块组高于PHT组(P<0.05)，见表3。

2.4高血压颈动脉血流剪切力与MMP-9、CRP表达的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，PHT及高血压颈动脉不稳定斑块患者MMP-9与CRP呈正相关(r=0.852,P<0.001)，颈动脉血流剪切力与MMP-9、CRP呈负相关(r=-0.962、-0.915，均P<0.001)。

组别例数FPG(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)UA(μmol/L)正常血压组404.59±0.654.49±0.581.15±0.361.26±0.282.26±0.21331±25PHT组404.72±0.614.56±0.621.21±0.421.24±0.262.15±0.24336±31高血压颈动脉不稳定斑块组404.88±0.954.69±0.651.26±0.431.21±0.232.09±0.26341±35F值2.1851.2930.6580.7921.4052.058P值0.2740.5620.3290.4360.3370.485

PHT：高血压前期；FPG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；UA：尿酸

组别例数血液黏稠度(mPa·s)颈动脉收缩末期峰值血流速度(cm/s)颈动脉舒张末期内径(cm)颈动脉血流剪切力(dynes/cm2)正常血压组404.82±0.3974.5±12.80.61±0.1125.4±5.2PHT组406.05±0.41a50.6±14.2a0.72±0.08a17.1±4.6a高血压颈动脉不稳定斑块组408.14±0.45ab38.4±15.6ab0.83±0.07ab11.2±4.4abF值4.2946.7883.4915.051P值0.0260.0410.0170.030

PHT：高血压前期；a与正常血压组比较，P<0.05；b与PHT组比较，P<0.05

组别例数MMP-9(μg/L)CRP(mg/L)正常血压组4014.38±5.421.16±0.38PHT组4036.25±10.60a12.50±5.14a高血压颈动脉不稳定斑块组4047.16±12.32ab21.30±6.48abF值9.3945.608P值0.0420.035

PHT：高血压前期；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；CRP：C反应蛋白；a与正常血压组比较，P<0.05；b与PHT组比较，P<0.05

3 讨 论

脑血管病是严重威胁人类健康的疾病，具有高患病率、高致残率及高死亡率的特点。高血压是心脑血管病的主要危险因子之一，但处于理想血压和高血压之间的PHT对人类健康的影响易被忽视。有资料显示，近年来我国PHT患病率呈上升趋势[10]，如不及早治疗极易发展为高血压及心脑血管疾病。因此，探究PHT患者发生心脑血管的预测指标具有重要价值。有研究发现，颈动脉斑块是人体动脉粥样硬化的重要标志，与脑组织的血液供应密切相关。其中稳定的斑块由于表面纤维帽完整，不易破裂引起心脑血管疾病；而不稳定斑块内含较大的脂质坏死核心及较多的巨噬细胞，极易因血流刺激而引起斑块出血、破裂，进而形成颅内动脉血栓[11]。有研究显示，高血压存在血管内皮功能损伤，易引起动脉粥样硬化形成或斑块破裂，同时，血管内皮损伤还能使体内的某些活性物质、降解酶等增高或降低，在高血压及心脑血管疾病发生、发展过程中发挥重要作用[13]。

血流剪切力是血流与血管内皮间的摩擦力，与血管内皮功能有关[14]。较低的血流剪切力易导致动脉硬化形成或斑块破裂[15-16]。另有研究显示，高血压患者颈动脉血流动力学参数发生了改变，颈动脉内膜增厚，血流黏滞度增加，血管内径及血流速度改变[17]。本研究结果显示，与正常血压组相比，PHT、高血压颈动脉不稳定斑块组血液黏稠度、颈动脉舒张末期内径明显升高，收缩末期峰值血流速度及血流剪切力明显降低，提示颈动脉血流动力学参数发生了变化，与相关研究[18]结果一致，原因可能为PHT患者长期处于异常增高状态的血压作用于动脉管壁，使大动脉管腔扩张，颈动脉舒张末期内径增大，造成大动脉顺应性减退，血流速度减慢，最终导致剪切力降低。而高血压颈动脉不稳定组颈动脉血流动力学改变更明显，原因可能为颈动脉斑块造成血管狭窄，导致血液流动灌注压下降，不稳定斑块的脱落、破裂最终导致动脉栓塞，进一步加重了颈动脉血流动力学变化。近年来研究显示，内皮细胞激活状态下，炎症细胞因子和黏附分子表达增高，在高血压发病中起关键作用[19]。

另有研究表明，PHT及高血压患者出现了血管结构及血管功能的改变[20]。MMP-9主要由纤维细胞、炎症细胞、内皮细胞等合成分泌，并受肿瘤坏死因子-ɑ、CRP、表皮生长因子等炎症因子相互作用激活，可通过降解细胞外基质成分，促进内膜增厚[21-22]。有研究显示，高血压血管壁组织中MMP-9酶原及活化的MMP-9水平明显高于正常人[23]。CRP是肝脏合成的急性反应蛋白，当机体损伤时可大量分泌，是反映机体炎症反应的特异性标志物[24]。有研究显示，CRP可作为PHT患者短期发生缺血性脑卒中的标志物[25]。本研究结果显示，PHT、高血压颈动脉不稳定斑块组MMP-9、CRP水平明显高于正常血压组，提示PHT及高血压颈动脉不稳定斑块患者体内可能存在内皮细胞损伤及炎症反应，其机制可能为通过对血管壁剪切力、氧化应激等刺激，激活信号转导途径，刺激CRP、MMP-9表达，诱导血管炎症反应，造成血管内皮损伤[26]。高血压颈动脉不稳定斑块内含丰富的巨噬细胞及平滑肌细胞，因各种因素导致脱落、破裂后会造成炎症因子大量释放。本研究相关性分析结果显示，PHT及高血压颈动脉不稳定斑块患者MMP-9与CRP呈正相关(P<0.01)，颈动脉血流剪切力与MMP-9、CRP呈负相关(P<0.01)，表明PHT患者MMP-9可能会促进CRP的表达。提示内皮损伤可能与MMP-9、CRP水平升高存在一定的相关性。其原因可能为血流剪切力的降低促进内皮细胞损伤及斑块形成，刺激炎症反应系统使CRP水平升高，进而激活MMP-9；升高的MMP-9促进平滑肌细胞迁移、增殖，进一步加重斑块的不稳定性[27-29]。

综上所述，颈动脉生物力学因素(如颈动脉血流剪切力)和炎症标志物(MMP-9、CRP)在高血压颈动脉斑块的形成及发展为不稳定性斑块的过程中起重要作用，这一结论对于高血压病患者如何预防颈动脉斑块发生及发展具有指导作用。本研究获取颈动脉血流剪切力时，仅采取颈动脉分叉以下2 cm处测量颈动脉内径及血流速度，具有局限性，在今后的研究中有待继续探索完善。