（中南大学湘雅二医院 呼吸与危重症医学科，湖南 长沙 410011）

肺淋巴管平滑肌瘤（pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM）是一种系统性的、缓慢进展的低度恶性肿瘤，以囊性肺部病变、气胸、乳糜胸/腹、腹部肿瘤（肾血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤)为主要表现[1]。每百万人群中约有5例PLAM患者，可分为散发性 PLAM和结节性硬化（tuberous sclerosis complex,TSC）相关性PLAM两种类型，属于罕见病范畴[2]。未得到有效诊治已有明显肺功能损害的PLAM，肺功能的下降速率是正常人的2～3倍，生活质量差[3]。近年来我国各大医院医生对该病的认识程度明显提高，均为个案报道，10例以上的临床回顾性分析非常少，笔者现将中南大学湘雅二医院呼吸科近10年收治和随访的PLAM患者的临床资料进行分析、讨论和总结，以提高临床医生对该病的诊治效率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2006年1月—2017年12月中南大学湘雅二医院21例PLAM患者的临床和随访资料。21例患者均为女性，其中20例为散发性PLAM，1例为TSC相关性PLAM。患者年龄23～54岁，平均（35.9±7.63）岁，平均确诊年龄（39.0±8.23）岁。21例患者中1例为妊娠诱发。患者的随访年限最长达10年，最短3个月。（本文为回顾性分析，患者的随访为非定期随访）。

1.2 方法

收集患者的一般资料、首次就诊科室、妊娠及家族史、合并症、临床表现、检查资料[包括影像学表现、血气分析、血清血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growth factor-D,VEGF-D）浓度、肺功能]、确诊方法、雷帕霉素治疗后的肺功能、生活质量改变、气胸复发情况及不良反应。其中生活质量的评估纳入就诊和随访期间进行的乔治问卷、幸福指数评分、呼吸功能问卷、欧洲五维健康量表（European quality of life -5 dimensions,EQ-5D）4 种量表，统计上述量表的粗分，对上述采集的资料进行相应的统计学分析。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，正态分布资料采用配对样本t检验，非正态分布资料采用两配对样本的Wilcoxon秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 首次就诊科室、妊娠史及家族史

患者首次就诊科室为泌尿外科3例，胸外科1例，普外科1例，因急性腹痛就诊于急诊外科1例。所有患者均无家族史，未婚未育2例，曾有7次妊娠1例（1次为试管婴儿，余为人工流产，多因胎儿发育不全），余18例患者均成功妊娠。妊娠时诱发PLAM 1例。

2.2 临床表现

首发症状以活动后气促最常见（6/21，28.6%）,其次为气胸（4/21，19.0%）、肾脏血管肌脂瘤（3/21，14.3%）、咯血（3/21，14.3%）、无症状肺部弥漫性病变（2/21，9.5%）、腹膜后包块（1/21，4.8%）、急性腹痛（1/21，4.8%），其他临床表现包括乳糜胸（5/21，23.8%）、胸痛（4/21，19.3%）。3例患者首发症状为肾血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma,AML）行单侧肾切除术或肾肿块切除术，其中1例患者单侧肾切除10余年后才出现PLAM症状（活动后气促）；2例患者首次就诊时即发生急性I型呼吸衰竭。

2例患者合并腹膜后多发增大淋巴结。2例患者出现腹膜后囊性占位，均至外科行腹膜后肿块切除术,术后证实为淋巴管肌瘤（lymphangioleiomyomatosis,LAM）病变，其中1例患者同时行左侧输卵管系膜囊肿切除。1例患者出现腹膜后-右侧髂血管旁囊实性占位，呈多发团状、片状影，密度不均，上界达左肾静脉水平，下界达盆腔中部，病变包绕相应血管及右侧输尿管，双侧髂血管旁及右侧盆壁多发淋巴结，部分增大；该例患者同时存在右附件区囊肿，双侧颈部小淋巴结，右叶甲状腺小低密度影，脾脏代谢增高。1例患者合并右乳腺癌，行化疗4年后复查出现骨转移和脑转移；1例患者合并子宫颈原位癌，已行子宫全切，暂未发现复发或转移。1例患者同时合并肺结核（临床诊断）。7例（33.3%）患者合并肝囊肿，4例（19.0%）患者合并AML，2例（9.5%）患者合并肾脏囊肿，3例（14.3%）患者合并子宫肌瘤，1例（4.8%）患者合并宫颈囊肿。1例（4.8%）TSC相关PLAM患者合并面部纤维血管瘤、双侧AML和大脑皮层多发结节。

2.3 检查资料及确诊方式

2.3.1 影像学表现 所有患者行肺部高分辨 CT（high-resolution CT,HRCT）检查，呈典型的 PLAM 表现：双肺多发（＞10个）或弥漫性的大小不一的囊性薄壁透亮影，边界清楚，有时可呈网格状或蜂窝状改变，大部分囊腔直径2～5 mm，但个别囊腔直径＞5 mm。见图1。

图1 LAM患者肺部HRCT表现

2.3.2 血清 VEGF-D 浓度 治疗前有 15 例患者行血清VEGF-D浓度检测，血清VEGF-D浓度范围为791～6 608 pg/ml，平均（3 098.6±1 877.6）pg/ml，3 例患者仅于治疗后行血清VEGF-D浓度检测，浓度均＞800 pg/ml，5例患者于治疗前后均行血清VEGF-D浓度检测。见表1。

2.3.3 肺功能及血气分析 14 例 PLAM 患者就诊时行肺功能检查，所有患者均有阻塞性通气功能障碍，其中8例患者为轻度，2例为中度，1例为重度，3例为极重度。第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）预计值的范围为 18% ～ 97%，平均（59.6±26.7）%。第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC或FEV1%）范围为27%～77%，平均（56.0±18.0）%。13例确诊时行弥散功能检查，其中 12 例患者出现弥散功能（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO）下降，包括 3 例轻度损害，5例中度损害，4例重度损害。1例患者弥散功能正常。DLCO范围为18.8%～95.0%，平均（49.4±23.5）%。2例患者的支气管舒张试验阳性。

20例患者就诊时行血气分析，7例患者出现氧分压下降，动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen,PaO2）范围为 45.5 ～ 108.0 mmHg，平均（79.9±20.7）mmHg，动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood,PaCO2）均正常（27.3 ～45.0）mmHg，4例患者出现血氧饱和度（oxygen saturation,SpO2）下降，SpO2在82.6% ～ 98.0%，平均（95.00±3.86）%；初次就诊时2例患者即表现为急性Ⅰ型呼吸衰竭，6例患者出现PaO2下降，脉搏SpO2＜95%，无1例患者出现PaCO2升高。

2.3.4 确诊方式 12 例患者通过病理组织活检及免疫组织化学法确诊，其中7例行肺活检，5例行腹部包块切除确诊；9例患者通过病史、典型的肺部CT表现加上血清VEGF-D浓度＞800 pg/ml确诊为PLAM。

表1 18例LAM患者治疗前、后血清VEGF-D水平（pg/ml）

2.4 治疗情况

21例患者中15例服用雷帕霉素治疗，治疗时间2个月～10年不等。12例患者剂量为1 mg/次，1次/d，3例患者的剂量为2 mg/次，1次/d，所有患者定期检测雷帕霉素血药浓度，浓度范围1～15 ng/ml，其中13例患者血药浓度均在4～10 ng/ml，1例患者血药浓度＞10 ng/ml时出现双踝关节疼痛肿胀，1例TSC患者血药浓度仅为1.66 ng/ml时，复查腹部CT发现双肾肌脂瘤较前增大。所有患者雷帕霉素疗效较好，治疗后患者气促症状明显好转，活动耐量有不同程度提高，生活质量明显改善。剩下的未服用雷帕霉素的6例PLAM患者中，2例患者拟开始服用雷帕霉素，4例患者因其肺功能为轻度损害（FEV1%预计值＞80%），暂未服用。

2.4.1 雷帕霉素治疗前后肺功能 15 例患者中 8 例治疗前后行肺功能检查，治疗前4例（50.0%）患者肺功能轻度损害，中度损害2例，重度损害2例；7例（87.5%）患者服药后FEV1%预计值较服药前有不同程度的改善，其中1例极重度患者FEV1%保持稳定；患者服药后FEV1%预计值均值较治疗前提高。患者治疗前后FEV1%改善，差异有统计学意义（P＜0.05），其中1例患者FEV1%服药后提高40.0%，1例肺功能轻度损害的患者FEV1%下降8.0%，1例肺功能重度损害的患者下降4.0%，余下5例患者FEV1%保持稳定；7例患者于治疗前后均复查DLCO，治疗后5例（71.4%）自发性气胸患者的弥散功能有不同程度的改善，1例患者弥散功能保持稳定，1例患者弥散功能轻度损害（数值：62.0%）。4例以气胸为主要表现的PLAM患者因担心气胸发作，服用雷帕霉素之前均拒绝行肺功能检查，服药1年后先后行肺功能检查，提示为轻度或中度阻塞性通气功能障碍，检查前后均未诱发气胸。4例并发乳糜胸的患者服用雷帕霉素后乳糜液逐渐减少直至消失，未出现复发。见表2。

2.4.2 治疗前后生活质量评分 7 例患者进行服药前后生活质量评分，采用乔治呼吸问卷、总体幸福指数、呼吸功能问卷、EQ-5D问卷进行粗分评估，统计结果显示，患者服用雷帕霉素后乔治呼吸问卷、呼吸功能问卷及EQ-5D问卷、总体幸福指数的评分示生活质量提高。见表3。

2.4.3 气胸复发情况及血清 VEGF-D 浓度变化 5 例以反复气胸为主要表现的PLAM患者，5例患者服药前均反复发作气胸，所有患者均经过反复多次的保守治疗包括吸氧和胸腔置管引流术，其中4例患者曾行胸膜固定术或肺大泡切除术，但仍旧反复发作气胸，患者服用雷帕霉素后，气胸均未再发作。但当雷帕霉素浓度＜1 ng/ml，或停用雷帕霉素时，均出现气胸复发。5例患者服药前后复查血清VEGF-D浓度，治疗后该患者的血清VEGF-D浓度下降范围100～5 390 pg/ml，平均（2 374.2±2 285.8）pg/ml，且所有患者治疗后血清VEGF-D浓度均＞800 pg/ml。

表2 服用雷帕霉素的LAM患者治疗前后的肺功能变化%

2.4.4 雷帕霉素不良反应 最常见的不良反应为口腔溃疡（11/15，73.3%），其次为月经紊乱（4/15，26.7%）、高脂血症（3/15，20.0%）、头痛（3/15，20.0%）、伤口愈合不良（2/15，13.3%）、消化道症状（2/15，13.3%）、关节疼痛（2/15，13.3%）、痤疮（1/15，6.7%）、易感染（1/15，6.7%）。以上副作用14例患者都能耐受，仅有1例患者因反复口腔溃疡和自觉治疗效果差而中断服用1个月。

3 讨论

PLAM以平滑肌细胞浸润和肺部囊性病变为特征，几乎均发生于育龄期女性，平均诊断年龄为35岁，男性和儿童罕见，仅有个案报道[4-5]。本文收集到的21例PLAM患者均为绝经前女性，其中18例患者成功妊娠，1例曾多次人工流产，2例患者尚未婚育。值得注意的是，1例患者为妊娠时促发LAM症状——气胸，甚至发展为急性呼吸衰竭，表明有的患者的发病可能与体内活跃的雌激素水平密切相关。活动后气促是PLAM患者最常见的临床表现，约见于73%的患者，其次是气胸（57%）[6]，未经治疗或经内科保守治疗甚至外科手术干预的LAM患者气胸也常反复发作，需与原发性气胸、Sjögren综合征相关性肺部囊性病变、Birt-Hogg-Dubé综合征和肺大泡疾病进行鉴别；LAM患者最常见的肺外表现是肾脏AML和腹膜后淋巴管肌瘤，发生率高达41%[6]，且很多患者以肾脏AML以首发表现而就诊于泌尿外科。以乳糜胸和或乳糜腹为首发表现的约占20%，咯血相对较少，约10%，大多数症状轻微，表现为少量痰中带血[6]。本文收集的21例患者，活动后气促症状几乎见于所有的患者，4例患者首次以气胸就诊，3例患者首次以肾脏AML就诊，其中2例初次因左肾巨大肿块就诊于泌尿外科行左肾切除并活检术，而上述的这些PLAM患者若能被早期识别和诊断，或可避免手术干预和肾切除术，可见临床医生早期准确识别PLAM对患者的预后和生活质量尤其重要。

PLAM患者的特征性HRCT表现为双肺弥漫性圆形、界限清楚的薄壁囊性病变，应与Birt- Hogg-Dubé综合征、肺气肿、朗格汉斯细胞组织细胞增生症进行鉴别[7]。接诊到拟诊为PLAM的患者，建议行肺部和全腹部CT、血气分析、6 min步行试验、血清VEGF-D浓度和肺功能检查，如果以上检查不能诊断，则建议进行组织病理学检查[8]。根据美国胸科协会和日本呼吸学会发布的2016年的LAM指南，患者肺部HRCT具有特征性的PLAM表现，同时存在血清VEGF-D浓度≥800 pg/ml或肾AML或乳糜积液或淋巴管平滑肌瘤或TSC；或者患者具有特征性或符合性肺HRCT，仅有数个（2～10）圆形薄壁囊性病变，且肺活检符合LAM病理标准可诊断为LAM[7]。血清VEGF-D为近年来新发现的PLAM的特异性较高的血清标志物，于2017年纳入LAM的诊断标准。本文收集的21例PLAM患者中有9例通过肺部HRCT结合血清VEGF-D浓度明确诊断，避免有创性肺活检，且19/20例患者血清VEGF-D浓度＞800 ng/ml。VEGF-D因子是LAM细胞释放出的淋巴管生长因子-D，血清VEGF-D浓度＞800 pg/ml且具有典型LAM的肺部HRCT特征的患者可诊断为LAM，研究表明，70%患者可通过检测血清VEGF-D浓度来明确诊断[7]。当将血清VEGF-D浓度的诊断临界值为＞800 pg/ml时，诊断的敏感性和特异性分别为73%和100%，而其他囊性肺疾病如朗格罕斯细胞组织细胞增生症、滤泡性细支气管炎、肺气肿、淋巴细胞性间质性肺炎和Birt-Hogg-Dubé综合征的血清 VEGF-D 浓度一般 ＜600 ng/ml[9-10]。此外，血清VEGF-D浓度还可用来判断预后和疗效[11]。本文收集的15例正在服用雷帕霉素治疗的患者中，5例患者进行治疗前后血清VEGF-D浓度的测定，结果显示这5例患者治疗后血清VEGF-D浓度较治疗前均有不同程度的下降，治疗前浓度越高，治疗后浓度下降越显著。一项多中心的随机双盲MILES临床试验的研究结果显示[12]，基线期血清VEGF-D浓度相似的LAM患者，采用雷帕霉素治疗的患者血清VEGF-D浓度明显下降，而采用安慰剂治疗的患者血清VEGF-D浓度没有明显变化；且血清VEGF-D浓度越高的患者，服用雷帕霉素后肺功能改善越显著，而在安慰剂组，血清VEGF-D浓度越高，肺功能下降越明显。但本研究中血清VEGF-D的下降程度与肺功能的相关性尚不显著，可能与本研究纳入患者例数较少相关。此外，值得注意的是，服药后该患者的血清VEGF-D浓度仍旧在＞800 pg/ml，是否说明与雷帕霉素并不能显著减少患者肺部囊腔性改变相关，尚值得进一步研究和关注。本研究15例服用雷帕霉素的LAM患者大部分肺功能有不同程度的改善，运动耐量也明显改善，生活质量也显著提高，合并乳糜胸的患者乳糜液也完全吸收、好转，气胸也完全缓解。但TSC相关LAM患者服用雷帕霉素后肾脏AML并未显著缩小，是否与个体差异性相关尚需进一步探究。或许依维莫司在减少肾脏AML体积上更具潜力。雷帕霉素是目前公认的改善或稳定LAM病情有效的药物，2016年LAM指南建议FEV1＜70%预测值者，或FEV1每年下降速度＞90 ml，或并发大量的乳糜液/肾AML/腹部淋巴管肌瘤等肺外表现，或TSC相关LAM者采用雷帕霉素治疗[7]。研究显示，采用雷帕霉素治疗后，LAM患者的肺功能下降速率明显下降，FEV1%预计值、FVC和乔治呼吸问卷评分明显改善，运动耐量提高，生活质量明显改善[12]。此外，美国的一项非随机开放标签的临床试验结果显示，采用雷帕霉素治疗12个月后LAM患者FEV1、FVC体积显著增加，AML的体积显著缩小，但停药后AML的体积又逐渐增大[8]。英国的一项多中心非随机开放标签的Ⅱ期临床试验结果也显示，雷帕霉素治疗2年的过程中，纳入研究的散发性LAM和TSC相关LAM患者（16例）的肾脏AML的体积持续缩小[13]。雷帕霉素对减少和消除乳糜液也有效[14]，新一代mTOR抑制剂依维莫司在减少LAM患者肾脏AML和腹部淋巴管肌瘤的体积方面可能更有潜力[15]。2016年指南建议LAM患者口服小剂量的西罗莫司1～2 mg，1次/d，首次服用剂量加倍，且建议终生服用[7]。在MILES临床试验研究中，LAM患者的雷帕霉素血药浓度维持在5～15 ng/ml[12]。也有研究显示，低雷帕霉素血药浓度（0.8～4.3 ng/ml）改善LAM患者肺功能和减少乳糜液的治疗效果与高雷帕霉素血药浓度（5 ～ 15 ng/ml）的相当[16]。在 5 ～ 10 ng/ml的血药浓度下，LAM患者对雷帕霉素的耐受性良好，不良反应轻微，常见的不良反应为口腔溃疡、影响伤口愈合、月经紊乱、关节疼痛、高脂血症，腹泻、恶心、痤疮样皮疹、下肢肿胀等[7]。本研究患者血药浓度在4～10 ng/ml，患者的治疗效果较好，不良反应较轻，以口腔溃疡和月经紊乱多见，但随着服药时间的延长，这些不良反应大多慢慢减轻或者消失。而对于肺功能非常差的患者指南建议可进行肺移植，10年生存率达到80%，但有研究报道LAM患者肺移植后可再次复发[17]。采用雌激素和多西环素治疗LAM的方案已被淘汰[7]，而新一代mTOR抑制剂依维莫司治疗LAM的临床试验正在进行中，或许有望成为下一代治疗LAM的上市药物[15]。

本文存在不足之处，本文为回顾性分析，且患者并非规律性周期随访，每次随访根据患者的症状进行相关检查，而非定期的完整的随访，因患者的个人意愿和接诊医生的判断不同，部分检查或存在缺失，如肺功能、血气分析或者血清VEGF-D浓度检查，但国内PLAM患者诊治的回顾性分析大多为个例报道，故笔者认为本回顾性研究对国内PLAM的诊治规范和诊治效率的提高具有参考意义。