杨静，汪洋，冯绣程，蔡红兵

0 引言

卵巢癌是致死率排在首位的妇科肿瘤，确诊时，75%患者已属晚期[1]，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）加术后铂类和紫杉类的联合化疗是晚期卵巢癌患者的标准治疗方式。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）是一种腹腔恶性肿瘤治疗手段，常被用于消化道肿瘤发生腹膜腔转移的治疗，目前已逐渐应用于妇科恶性肿瘤，特别是晚期卵巢癌的治疗[2]。晚期卵巢癌多伴有腹膜腔转移和腹腔积液，这一特点与消化道肿瘤相似，借鉴HIPEC在消化道肿瘤治疗中的经验来预防和治疗卵巢癌的腹腔转移，已得到了越来越多的关注，其安全性和有效性也逐步得到证实[3-4]。

现阶段我国对于HIPEC联合静脉化疗是否会增加全身不良反应发生的相关资料还不够全面，HIPEC治疗次数和化疗药物剂量的不同是否对卵巢癌治疗的安全性有差异等目前尚不清楚。

本研究采用对照研究方法，在卵巢癌患者中行CRS+HIPEC并联合全身静脉化疗，探讨腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌是否会增加不良反应的发生，为卵巢癌的腹腔热灌注化疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料收集

回顾性分析将我院2016年9月—2018年9月接受治疗的163例卵巢癌患者的临床资料，按照治疗方法分为两组：观察组47例，所有患者肿瘤细胞减灭术后行腹腔热灌注联合全身静脉化疗，对照组116例，患者术后单纯进行全身静脉化疗。

记录每位研究对象术前最近一次及每周期化疗前的血清CA125水平及血常规（白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白计数）、凝血象（PT、APTT、D2聚体）、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、营养状态（白蛋白、血糖、甘油三酯、胆固醇、钾、钙、镁）等，评估每周期化疗后患者恶心、呕吐、腹痛等程度。

术后通过电话随访记录患者生存状况，终点事件为死亡，总生存期（overall survival,OS）从术后第1天开始至死亡为截点。随访截至2019年7月，随访截止后仍未发生终点事件的患者则将最后一次随访时间作为终点来计算OS。

1.2 治疗方法

由妇科肿瘤医生术中尽可能行最大程度CRS，并评估术后残余瘤的大小。

满意的CRS完成后，即行腹腔热灌注化疗。采用广州保瑞医疗技术有限公司生产的BR-TRG-II型体腔热灌注治疗系统进行腹腔热灌注化疗。将两根进水管分别放置于两侧膈肌下方，两根出水管分别放置于左右髂窝。将3 000 ml 0.9%氯化钠溶液注入无菌化疗袋中，调配好化疗液，置入化疗仪中加热，达预定温度后（43±0.5℃），通过输出泵注入腹腔，实现热灌注化疗。化疗药物一般选择洛铂（Lobaplatin,D219466,LBP）50 mg/m2，总的化疗时间为60 min。

观察组患者手术当天、术后第3天和第5天共进行3次腹腔热灌注化疗，术后7～10天进行全身静脉化疗；对照组患者术后7～10天开始行全身静脉化疗。化疗方案为以铂类为基础的联合化疗，每21天为1周期。化疗前后常规行止吐、保肝、水化、利尿治疗以减轻化疗不良反应。

1.3 不良反应评价

不良反应按常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版分为1～5级。其中，1～2级代表轻度不良反应；3～4级代表严重不良反应，极易导致治疗风险增大甚至危及生命；5级代表与不良事件相关的死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示,采用χ²检验研究两个分类参数之间的相关性；采用Cox回归模型进行多因素分析，Kaplan-Meier法描绘生存曲线，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线情况对比

观察组和对照组临床一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），可以进行后续比较，见表1。

2.2 不良反应发生率对比

对两组患者不良反应发生率进行比较，观察组低蛋白血症发生率高于对照组，而白细胞减少、血小板下降、腹胀及腹痛发生率低于对照组，其余不良反应差异无统计学意义，此外，在两组3～4级不良反应中，如贫血、白细胞减少、低蛋白血症、低钾血症和低钙血症的发生率之间比较，差异也无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 腹腔热灌注化疗次数对不良反应的影响

不同热灌注次数患者的不良反应发生率比较，灌注次数＞2次时，D2聚体升高、低钙血症、血糖升高和恶心呕吐的发生率升高，其余不良反应差异无统计学意义，见表3。

2.4 不良反应对患者生存预后的影响

截至2019年7月，观察组47人中死亡11人，存活33人，失访3人，发生终点事件（死亡）的概率是23.40%，中位生存时间为20月，生存时间为5～34（20.51±7.68）月；对照组死亡34人，存活73人，失访9人，中位生存时间为21月，生存时间为8～33（20.11±5.56）月，死亡的概率是29.31%。两组患者生存曲线见图1，总生存率差异无统计学意义（P=0.15）。

表1 两组患者基本临床病理特征 (n(%))Table 1 Major clinicopathological characteristics of two groups (n(%))

为明确腹腔热灌注治疗后的不良反应对卵巢癌患者生存情况的影响，将观察组47例患者的贫血、白细胞减少、血小板减少、低蛋白血症、低钾血症、低钙血症、血糖增高、肝肾功能异常、腹痛腹胀、恶心等不良反应纳入Cox回归模型，分析以上因素对OS的影响。结果显示，未发生贫血和轻度贫血的患者生存状况要优于重度贫血的患者（P=0.037），未发生低蛋白血症或仅有轻度低蛋白症的患者和发生严重低蛋白血症患者的生存状况有明显差异（P=0.025），其余不良反应的发生对患者整体生存率没有显著影响（P＞0.05），见图2。

3 讨论

卵巢癌是妇科生殖系统恶性肿瘤中病死率最高的疾病，在疾病相关死亡率中位居恶性肿瘤第5位，且5年生存率不超过20%[5]，并且初始治疗结束后，近75%的患者会出现疾病复发[6]。HIPEC的本质是在精准恒温、循环灌注、充盈腹腔的基础上给予腹腔化疗，在妇科肿瘤的治疗中主要应用于晚期卵巢癌[7]。与单纯腹腔化疗相比，HIPEC具有操作高度标准化、肿瘤负担最低化、药物接触最优化、热疗化疗协同化等优点。目前应用于卵巢癌HIPEC治疗的药物主要是顺铂、卡铂及奥沙利铂等。顺铂的耳、肾、神经及胃肠道等不良反应显著，奥沙利铂和卡铂的灌注溶液需用5%葡萄糖液，术中可引起血糖升高，热效应也会增强顺铂、卡铂和奥沙利铂的细胞毒性[8]，这些不足之处限制了其在腹腔灌注化疗中的应用。本研究选用的洛铂是第三代铂类抗癌药物，其作用与第一代顺铂和第二代卡铂相当，特别是与顺铂没有交叉耐药，而毒性与卡铂相似。另外洛铂对肿瘤敏感、分子量大、溶解度好，在0.9%氯化钠溶液中稳定。因此，从理论上来看，洛铂腹腔热灌注化疗能提高化疗的疗效。目前临床用于卵巢癌HIPEC治疗的洛铂剂量为50 mg/m2[7]，但其是否会增加患者的全身不良反应暂没有明确报道，这也是本次研究的重点。

表2 两组患者不良反应发生率对比 (n(%))Table 2 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups (n(%))

表3 观察组不同灌注次数不良反应发生率对比 (n(%))Table 3 Comparison of adverse reactions in observation group with different cycles of HIPEC (n(%))

图1 观察组与对照组患者OS比较Figure 1 Comparison of overall survival between two groups

图2 贫血和低蛋白血症对观察组患者OS的影响Figure 2 Effect of anemia and hypoproteinemia on OS of observation group

文献报道HIPEC治疗后近期常见的并发症和不良反应主要有低蛋白血症、贫血、白细胞减少、肾功能异常、凝血功能障碍以及消化道症状等[9-11]，这与本研究结果基本一致。由于腹腔热灌注特殊的治疗方式，反复引流易导致患者体液丢失引起低蛋白血症，但两组患者3～4级低蛋白血症和其他严重不良反应的发生率差异无统计学意义。因此，我们认为腹腔热灌注化疗联合全身静脉化疗并不会增加不良反应的发生，尤其是严重不良反应。这一结果与美国外科医师学会国家外科质量改进计划（ACS NSQUIP）数据库等多项研究的结论一致[4,12]。

此外，Hotouras等对HIPEC在复发性卵巢癌中的应用进行了系统评价，认为接受过HIPEC治疗的患者不良反应发生率在13.3%～100%之间，3～4级严重不良反应发生率始终在12%～30%之间[13]。也有研究表明，CRS联合HIPEC治疗的不良反应平均发生率为33%左右[12]，3～4级严重不良反应的发生率在12.6%～40%之间[11]，HIPEC联合全身静脉化疗的病例中，也有8%～31%出现3～4级不良反应[14]。而本研究发现，在卵巢癌患者中行CRS+HIPEC并联合全身静脉化疗，各项不良反应的发生率在2.13%～91.49%之间，平均发生率约为37.94%，其中，3～4级严重不良反应的发生率为0～23.4%。另有研究[15]表明，CRS+HIPEC可延长卵巢癌腹膜癌患者的总生存期，安全可行。

本研究发现，对于同样接受腹腔热灌注治疗的患者来说，进行腹腔热灌注≤2次或者＞2次对大部分不良反应的发生没有显著影响，但热灌注次数增加时，会提高D2聚体升高、低钙血症、血糖升高和恶心呕吐的发生率。有研究发现，恶心呕吐的发生率会随着化疗周期的增加而递增[16]，化疗次数和药物本身也会增加凝血功能障碍的发生风险[17]。此外，有研究证实，手术创伤应激诱发机体分泌儿茶酚胺、皮质醇和炎性介质等胰岛素拮抗因子，促使血糖增高，持续的血糖升高伴随着不良预后及死亡率风险的增加[18]。腹腔热灌注次数增加会导致患者的应激次数增加，因此，对于接受腹腔热灌注治疗的患者，要注重血糖变化，以改善患者的高血糖及其生存状态。

蒋川等对多项随机对照研究发现，HIPEC治疗卵巢癌比单纯静脉化疗的生存率要高[19]。这一结论未能在本研究中证实，可能与本研究纳入的HIPEC病例数较少，导致结果可能存在偏倚。本研究通过分析卵巢癌患者的生存状况，虽然并不能认为腹腔热灌注化疗能提高患者的生存率，但可以发现观察组的整体生存情况仍稍优于对照组，这也为腹腔热灌注化疗应用于卵巢癌治疗提供一定的支持依据。此外，分析不良反应对观察组患者生存状况的影响时，虽然除重度贫血外，其余不良反应均不能明显影响卵巢癌患者生存率，但仍需引起重视。

总之，卵巢肿瘤细胞减灭术后行腹腔热灌注化疗联合静脉化疗并不会增加不良反应、尤其是严重不良反应的发生，但也存在低蛋白血症发生率高的特点，需要加强关注和及时处理。