刘明，施树珍，卢存存，高亚，蔡依彤，田金徽,,3

0 引言

乏氧又称组织缺氧，是组织细胞内氧气的供需不平衡所致，分为慢性缺氧和急性缺氧，它会造成组织细胞的生物功能缺陷[1]。一般来说，正常人体能通过自身调节使组织耗氧量与血流量相匹配从而避免组织细胞缺氧的发生[2]。但因肿瘤组织不具备正常的生理机能，出现乏氧细胞十分常见[3]。现有研究发现肿瘤乏氧是引起癌症治疗耐受尤其是放疗耐受的主要原因之一[4-5]。近年也有研究表明肿瘤乏氧与癌症的恶性程度、远处转移及再次复发存在密切关系[6-10]。因此，肿瘤乏氧成为了人类战胜癌症的巨大阻碍，但同时也为创新肿瘤疗法提供了重要机遇[11]。所以，探索肿瘤乏氧的研究进展和前沿热点具有重大的临床与科研指导意义。

科学计量学基于数学、统计学等学科，利用可视化及网络相关技术等探究某一领域的历史发展和前沿热点，并构建该领域的整体发展概况与知识图谱[12-14]。目前尚未见肿瘤乏氧研究的相关科学计量学分析。因此，本文通过系统检索Web of Science（WOS）数据库中肿瘤乏氧研究相关文献，分析肿瘤乏氧的发展现状及前沿热点，以期为从事肿瘤乏氧的科研工作者、临床医生和患者提供借鉴与参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索及数据来源

本文以WOS数据库核心合集为数据源，两位作者分别收集相关检索词，制定检索策略；而后核对并讨论，意见不统一时，通过第三位作者裁定，并制定最终的检索策略。具体检索策略如下：（TS=（neoplasia* OR neoplasm* OR tumor OR tumors OR tumour OR tumours OR cancer OR cancers OR malignant OR malignants OR malignancy OR malignancies OR phyma OR phymas OR sarcoma OR sarcomas OR sarcoid OR sarcoids）AND TS=（"oxygen deficiency" OR "deficiency oxygen" OR"deficiencies oxygen" OR "oxygen deficiencies" OR hypoxemia OR anoxia OR anoxemia OR "oxygen deficit" OR "oxygen want" OR pneumatorexis OR oxygen-poor OR "oxygen poor"））OR（TS=（"tumor hypoxia" OR "hypoxia tumor" OR "hypoxias tumor"OR "tumor hypoxias" OR "tumor cell hypoxia" OR"cell hypoxia tumor" OR "cell hypoxias tumor" OR"hypoxia tumor cell" OR "hypoxias tumor cell" OR"tumor lack oxygen" OR "tumor cell hypoxias" OR"tumour hypoxia" OR "hypoxia tumour" OR "hypoxias tumour" OR "tumour hypoxias" OR "tumour cell hypoxia" OR "cell hypoxia tumour" OR "cell hypoxias tumour" OR "hypoxia tumour cell" OR "hypoxias tumour cell" OR "tumour lack oxygen" OR "tumour cell hypoxias" OR "cancer hypoxia" OR "hypoxia cancer" OR "hypoxias cancer" OR "cancer hypoxias" OR"cancer cell hypoxia" OR "cell hypoxia cancer" OR"cell hypoxias cancer" OR "hypoxia cancer cell" OR"hypoxias cancer cell" OR "cancer lack oxygen" OR"cancer cell hypoxias"））。初步检索完成后，按纳入标准纳入文献。纳入标准：（1）文献发表时间为建库至2018年12月31日，包括在线优先发表文献；（2）文献类型为“ARTICLE”和“REVIEW”；（3）文献内容与肿瘤乏氧相关。排除标准：（1）会议论文、信件及评论等文献；（2）研究主题与肿瘤乏氧无关者。文献的筛选由两组人员分别在网页上进行，核对并通过讨论或通过第三组人员处理不一致意见。为避免数据库更新引起的误差，所有数据检索、筛选及下载在2019年4月15日完成。

1.2 数据分析

利用WOS数据库的在线分析功能对检索结果的年份、国家、机构、作者及来源期刊进行统计分析。同时利用CiteSpace5.4.R1软件分别构建国家、机构、作者各自的合作网络以及参考文献的共被引网络；利用VOSviewer 1.6.10软件统计分析并构建关键词共现网络。并利用Excel 2016统计分析肿瘤乏氧研究的年发表量、国家（包括H指数：通过计算国家的学术产出数量和被引数来衡量其影响力的一个指标）、机构、期刊、作者、关键词的频次和引文情况。相关参数设定：（1）CiteSpace 5.4.R1软件：时间限定为1980—2018年，时间切片设置为1年，只提取分析结果的前20%成图，其余参数均为默认值。（2）VOSviewer 1.6.10软件：仅提取共现次数前100的关键词构建关键词共现网络图。

2 结果

2.1 年发文量分析结果

共获得肿瘤乏氧研究文献4 933篇。从整体上看，年发文量呈增多趋势。前10年的发文量均未超过10篇，1991年发文量增至38篇，之后年均增加约12篇，2018年的年发文量达420篇，利用趋势线二项式拟合预测2020年发表文献在440篇左右，见图1。

图1 肿瘤乏氧研究数量变化趋势Figure 1 Publication outputs and growth forecast in tumor hypoxic research

2.2 国家和机构合作关系网络分析结果

共有来自84个国家的3 604个机构参与了肿瘤乏氧研究。各国家之间的合作关系强度不一。其中代表美国、英国、加拿大的节点外圈为紫色，表明具有很强的中介中心性；代表中国的节点为红、黄色，表明中国最近几年参与发文较多，见图2A。图2B显示了各机构之间合作关系紧密。其中代表多伦多大学、牛津大学、宾夕法尼亚大学的节点外圈为紫色，表示这些机构具体较强的中介中心性。代表中国科学院的节点为红、黄色，表示最近几年参与发文多。

发文量位列前5位的国家分别是美国、中国、英国、德国和日本，发文量位列前5位的机构分别是多伦多大学、斯坦福大学、牛津大学、杜克大学和斯隆凯特林癌症研究中心。发文量前10的国家、机构及数量见表1。

2.3 发文量前5位国家的H指数及文献被引情况分析结果

美国的H指数最高、总被引次数最多（H指数=136,n=87 669），中国发文总数第二，但H指数在5位国家中最低（H指数=52）。均被引次数最多的是德国（n=54.56）。发文量前5位国家肿瘤乏氧研究总被引、均被引及H指数对比分析结果，见图3。

图2 国家(A)和机构(B)合作关系网络图Figure 2 Network map of countries(A) and institutions(B)

2.4 作者合作关系和来源期刊分析结果

共20 157位作者参与发文。由图4可知，参与肿瘤乏氧研究的各作者之间存在强度不一的合作关系。较大的几个节点中心为绿色，往外渐变为红色，外圈为紫色，表示这些作者一直从事肿瘤乏氧的研究，且具有高度的中介中心性。其中，前3位作者分别是Vaupel P（n=82,1.66%）、Harris AL（n=70,1.42%）、Dewhirst MW（n=58,1.18%）。左下角红、黄色节点代表的作者来自中国，内部间合作关系密切，其中Liu Z（刘庄教授）参与发文最多。突发检测（红色）显示Bussink J、Lambin P、Supuran CT、Wouters BG、Wilson WR等近期较活跃，参与发文多。4 933篇文献分别刊载于1 240种不同的期刊上，位列前3位的期刊分别是International Journal of Radiation Oncology Biology Physics（n=175,IF2017=5.554）、Cancer Research（n=144,IF2017=9.13）和Radiotherapy Oncology（n=114,IF2017=4.942）。

表1 发文量前10位国家和机构信息一览表Table 1 Top 10 countries and institutions contributed to publications about tumor hypoxic research

图3 发文量前5位国家肿瘤乏氧研究总被引、均被引及H指数对比分析Figure 3 Citation (all,median) and H-index of tumor hypoxic research in top 5 countries

2.5 被引文献分析结果

共被引次数最多的前3篇文献分别是“Wilson WR,2011,Nat Rev Cancer,V11,P393（n=272）”、“Hockel M,2001,Jnci J Natl Cancer I,V93,P266（n=228）”和“Semenza GL,2003,Nat Rev Cancer,V3,P721（n=209）”。被引次数最多的10篇文献见表2。

图4 作者合作网络关系图Figure 4 Network map of authors cooperation

图5呈现了肿瘤乏氧研究参考文献的共被引情况，最大的几个节点外圈为紫色，代表被引次数多且具较大的中介中心性。Wilson WR,2011,Nat Rev Cancer,V11,P393这篇文献的节点最大（红、黄色），表示近年被大量引用。Chen Q,2016,Adv Mater,v28,P7129等文献单独形成一个共被引网络。

表2 参考文献共被引次数最多的10篇文献Table 2 Top 10 co-cited references in tumor hypoxic research

图5 参考文献共被引网络关系图Figure 5 Network map of co-cited references

2.6 关键词共现关系分析结果

利用VOSviewer 1.6.10分析纳入文献的关键词，共获得15 844个关键词，抽取共现次数前100位关键词进行聚类分析发现关键词聚为4类，见图6：红色聚类与肿瘤乏氧细胞与因子相关，蓝色聚类与肿瘤乏氧治疗相关，黄色聚类与肿瘤乏氧预后相关，绿色聚类与肿瘤乏氧诊断相关。对同一概念不同表达形式的关键词进行合并，同时排除无实际意义的表达（如tumor hypoxia、hypoxia等）。其中radiotherapy（782）、PET（Positron Emission Tomography）（689）、expression（614）、cells（473）和angiogenesis（466）等共现次数居前5位，代表该领域的研究前沿与热点。

3 讨论

根据文献的年发表量分析发现，文献量以1991年为界明显分为两个时段。此前研究极少，表明肿瘤乏氧尚未引起足够重视。此后年发表量保持15%左右增速，表明肿瘤乏氧的关注度越来越高。对国家和机构分析发现，欧美国家和机构参与发文最多，且发表的文献质量较高（H指数、总被引、均被引均领先），尤以美国及该国家大学为主。中国发文总量领先、被引率高，最近几年发文尤多，以中国科学院为代表，表明国内在肿瘤乏氧领域起步晚，但是发展速度快，为肿瘤乏氧的研究作出了巨大贡献。欧美国家及机构注重彼此间的合作，尤其是美国、英国与加拿大，及加拿大的多伦多大学、英国的牛津大学与美国的宾夕法尼亚大学，强于亚洲地区的国家与机构。

期刊分析发现前10种期刊刊文量占19.48%，而刊文量超过10篇的期刊仅占7.9%，超过50%的期刊只刊载1篇文献。表明肿瘤乏氧文献集中刊载于少数期刊上，但分布较广，与其他学科交叉较多。前10位期刊中，期刊Oncotarget未被SCI收录，其他9个平均影响因子（IF2017）达6.357。50%以上的期刊影响因子在5以上，Clinical Cancer Research（IF2017=10.199）影响因子超过10。表明肿瘤乏氧的文献质量高、被关注度强。参与发文作者中，前10位作者人均发文超过53篇，发文占总量的10.83%，他们来自欧美国家，彼此之间合作度强，且专注于肿瘤乏氧研究，成果丰厚，在肿瘤乏氧领域具有重要地位。仅10%的作者发文超过10篇，77.94%的作者仅参与发表1篇文献。表明参与肿瘤乏氧研究者较多，但专注肿瘤乏氧者仍偏少。突发性检测发现很多作者在近5年非常活跃，表明肿瘤乏氧在持续吸引研究者的关注。对前3位作者发文主题分析发现，Vaupel P（慕尼黑工业大学放射肿瘤学和放射治疗系）主要从事于肿瘤乏氧与放疗的研究[15-16]。Harris AL工作于牛津大学肿瘤学系，致力于肿瘤乏氧的分子生物学研究[17-18]。Dewhirst MW是杜克大学医学院的放射肿瘤系教授，从事肿瘤放疗的研究[19]。他们都从事于肿瘤乏氧的基础性研究，科研能力强，是合作的理想人选。目前国内参与发文最多的是苏州纳米科技协同创新中心的刘庄教授，其近年来从事生物材料与肿瘤纳米技术研究，围绕肿瘤诊疗中的若干挑战性问题，发展了一系列新型纳米探针用于体外生物检测与活体分子影像，并探索了多种基于纳米技术和生物材料的肿瘤光学治疗、放射治疗与免疫治疗新策略[20]。

引文分析发现，形成单独网络的高被引文献大多由刘庄教授团队发表，多数为纳米材料与肿瘤乏氧关系的研究，多数被引是国内作者所为，与国外文献共被引关系弱[20]。Wilson WR（奥克兰大学的癌症研究中心）2011年发表在Nature Reviews Cancer（IF2017=42.784）上的一篇肿瘤乏氧治疗的文献共引次数最多[21]，尤其是近几年被大量引用，表明肿瘤乏氧治疗近期受到大量的关注。另外被引次数较多的2篇文献分别由Hockel M和Semenza GL研究团队撰写发表，其中前篇研究旨在明确肿瘤乏氧的定义，后篇研究探索了缺氧诱导因子1在乏氧肿瘤治疗中的价值[2,22]；表明乏氧的诊断及乏氧因子吸引着研究者的注意力。

图6 关键词共现和聚类关系网络图Figure 6 Network map of cooccurrence keywords

出现次数前100位关键词，频次均大于66次。前5位关键词出现次数在460次以上，分别是放疗、PET、细胞、表达及血管生成，4个聚类分别关于肿瘤乏氧因子、乏氧诊断与治疗、乏氧预后；这些都是肿瘤乏氧的研究前沿热点。如，Vaupel曾在2018年提出缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）在肿瘤靶向与免疫治疗中的重要意义[23]。乏氧的检测一直以来受到广泛的关注[24]，近年来研究已经证实PET联合各种示踪剂能够准确诊断肿瘤乏氧而辅助治疗[25]。目前，公认的克服肿瘤乏氧的方法有：（1）直接或间接增加肿瘤组织的含氧量[26-27]；（2）乏氧增敏剂能够提高放疗效果，如：2-硝基咪唑[28]；（3）生物还原剂能够增强药物对乏氧细胞的杀伤力，如1,2,4苯并三嗪[29]；（4）近年来研究发现岩藻聚糖二氧化锰纳米粒子（Fucoidan-Manganese Dioxide Nanoparticles）能够促进肿瘤乏氧区的血管生成、改善缺氧而增强放疗疗效，用于治疗耐药胰腺癌的潜力巨大[30]。探索发现乏氧因子与癌症转移的关系能早期诊断癌症的转移，且相关因子有可能成为治疗的靶点[31]。总之，目前研究者正努力的利用现代科技（如纳米技术）探索肿瘤乏氧的真相，尤其是在诊断与治疗领域。

本文首次从肿瘤乏氧文献的国家、机构、期刊、作者、参考文献、关键词等多方面系统的分析了肿瘤乏氧研究领域的发展现状与前沿热点。但本研究仍存在一定的局限性：（1）只分析了WOS数据库核心合集收录的肿瘤乏氧研究相关文献，可能导致在数据源选择上存在一定偏倚。（2）结果虽已经过仔细核对，但仍存在作者重名的可能性。

综上所述，欧美发达国家在肿瘤乏氧研究领域处于领先，肿瘤乏氧的诊断与治疗仍是难题，尤其是如何克服乏氧引起的耐药，肿瘤乏氧研究者和研究机构应该合作开展研究。