郑丽 杨爱华

【摘要】 目的 探討临床药师参与妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者的药学监护实践方法和路径。方法 120例ICP患者， 随机分为观察组和对照组， 每组60例。对照组进行常规超声及血清学检查， 给予常规药物治疗， 观察组在对照组基础上实施药学监护路径。观察比较两组患者妊娠结果及治疗前后肝功能指标[血清总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）]水平、血清总胆汁酸（TBA）水平。结果 观察组患者平均孕周（38.2±1.7）周长于对照组的（35.2±1.5）周， 新生儿出生体重（3412±478）g大于对照组的（3165±426）g， 顺产率56.7%高于对照组的16.7%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组患者早产率、剖宫产率、产后出血率、转入新生儿重症监护病房（NICU）发生率分别为11.7%、43.3%、3.3%、8.3%， 均低于对照组的53.3%、83.3%、13.3%、21.7%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者治DB、 TB、ALT、AST及血清TBA水平均低于治疗前， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的DB、 TB、ALT、AST及血清TBA水平分别为（6.19±1.77）μmol/L、（20.57±3.14）μmol/L、（109.35±14.85）U/L、（112.36±15.66）U/L、（20.12±4.73）μmol/L， 均低于对照组的（9.57±2.31）μmol/L、（25.32±4.55）μmol/L、（227.68±24.75）U/L、（244.36±28.42）U/L、（27.86±6.18）μmol/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 实施药学监护有利于改善ICP患者肝功能， 提高胎儿正常出生率。

【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症;药学监护;肝功能;临床药师

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.082 Study on the approaches and methods of clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for patients with severe intrahepatic cholestasis during pregnancy   ZHENG Li， YANG Ai-hua. Department of Pharmacy， Nantong Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong 226018， China

【Abstract】 Objective   To explore the approaches and methods of clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for patients with severe intrahepatic cholestasis during pregnancy. Methods   A total of 120 ICP patients were randomly divided into observation group and control group， with 60 cases in each group. The control group received conventional ultrasound and serological examination， and conventional drug treatment， and the observation group received pharmaceutical care on the basis of the control group. Observation and comparison were made on pregnancy outcome， liver function [serum total bilirubin （TB）， direct bilirubin （DB）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）] levels and serum total bile acid （TBA） before and after treatment between the two groups. Results   The average gestational age （38.2±1.7） weeks in the observation group was more than （35.2±1.5） weeks in the control group， birth weight （3412±478） g was larger than （3165±426） g in the control group， and natural delivery rate 56.7% was higher than 16.7% in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The preterm delivery rate， cesarean section rate and hemorrhage rate during delivery and incidence of transfer to neonatal intensive care unit （NICU） were 11.7%， 43.3%， 3.3% and 8.3% in the observation group， which were lower than 53.3%， 83.3%， 13.3% and 21.7% in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of DB， TB， ALT， AST and TBA in the two groups were lower than those before treatment， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of DB， TB， ALT， AST and TBA were （6.19±1.77） μmol/L， （20.57±3.14） μmol/L， （109.35±14.85）U/L， （112.36±15.66） U/L and （20.12±4.73） μmol/L in the observation group， which was lower than， （9.57±2.31） μmol/L， （25.32±4.55） μmol/L， （227.68±24.75） U/L， （244.36±28.42） U/L and （27.86±6.18） μmol/L in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   The implementation of pharmaceutical care can improve the liver function of ICP patients and increase the normal delivery rate of fetuses.

【Key words】 Intrahepatic cholestasis during pregnancy; Pharmaceutical care; Liver function; Clinical pharmacists

ICP又称特发性妊娠黄疸或妊娠复发性胆汁淤积症， 是妊娠中、晚期特有疾病， 临床表现为瘙痒， 血清TBA升高和肝功能异常[1]。ICP可以引起胎儿早产、缺氧、死胎、羊水污染和吸入、新生儿死亡等多种妊娠并发症[2， 3]。目前对ICP的致病原因尚未有统一的认识， 不过遗传学研究表明在ICP患者中发现了多种编码管状转运体的基因突变：ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4等是ICP的致病基因， 尤其是ABCB4的突变[4]。另外， 硫化孕激素可以竞争性地抑制肝脏胆汁酸的摄取和分泌， 引起胆汁酸升高， 是ICP患者重要危险因素之一[5]。ICP的治疗主要围绕护肝及降低胆汁酸进行用药， 药物包括腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、茵栀黄口服液等[6]。近几年在我国兴起的药学监护手段越来越受到重视， 因为药学监护可以提供合理化负责任的用药指导， 对个性化患者进行针对性监护， 提高了用药安全性并且降低了不良反应及并发症的发生[7]。本文借助药学监护手段探讨治疗ICP的路径和方法。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2016年8月～2018年8月本院妇产科收治的120例ICP患者作为研究对象， 随机分为观察组和对照组， 每组60例。观察组患者平均年龄（25.50±3.68）岁;平均孕周（31.7±2.7）周;初产妇36例， 经产妇24例。对照组患者年龄（26.20±3.75）岁;平均孕周（30.8±3.1）周;初产妇32例， 经产妇28例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。纳入标准：①存在皮肤瘙痒症状， 发生于妊娠中晚期;②存在肝功能异常;③血清TBA≥40 μmol/L;④排除胆囊炎、肝炎等疾病;⑤均签署知情同意书， 得到伦理委员会批准。

1. 2 治疗方法 对照组进行常规超声及血清学检查， 给予常规药物治疗， 包括腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸（UCDA）：熊去氧胆酸胶囊1粒（250 mg）/次， 3次/d;注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g/次， 1次/d， 静脉缓慢滴注。观察组在对照组基础上进行药学监护治疗。除相应常规药物治疗外， 还包括产前常规产检， 由相应负责临床药师记录孕妇每日自数胎动， 每周至少进行1次无应激试验（NST）、超声评估羊水量、胎儿血流多普勒监测及孕妇血清肝功能检测（血清转氨酶、甘胆酸、胆红素等）;同时临床药师参与查房， 综合分析包括患者病情、疾病类型、疾病階段， 并结合医生提出的治疗观点参与用药方案的制定， 包括药物品种、剂量的选择、治疗的时机和疗程。全程监护了解患者的病情发展， 及时与医生沟通修改治疗措施， 为患者讲解治疗期间的注意事项， 提供与用药有关的信息和咨询服务， 告知可能发生的不良反应及应对措施。

1. 3 观察指标 观察比较两组患者妊娠结果及治疗前后肝功能指标、血清TBA水平。妊娠结果包括终止妊娠时平均孕周、新生儿出生体重、早产、分娩方式（顺产、剖宫产）、产时出血、是否需转NICU治疗等发生情况。肝功能指标包括DB、TB、ALT、AST水平。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者妊娠结果比较 观察组患者平均孕周长于对照组， 新生儿出生体重大于对照组， 顺产率高于对照组， 早产率、剖宫产率、产后出血率、转入NICU发生率均低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者治疗前后肝功能及血清TBA水平比较 治疗前， 两组患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 两组患者的DB、TB、ALT、AST及TBA水平均低于治疗前， 差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平均低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

ICP是妊娠后半期特有的并发症， 这种症状在世界范围内的发病率在0.8%～12.0%， 而在我国主要集中在上海、成都、重庆等长江流域， 针对这种疾病的发病机制目前尚未有统一的说法， 但应与家族遗传、雌激素分泌、种族以及环境有关， 另外还与孕妇妊娠期高雌激素水平导致的异常高胆汁有关[8-10]。这种疾病严重影响胎儿的正常发育， 提高宫内窘迫、羊水污染、窒息、早产、低体重儿的发生率， 严重甚至导致胎儿窒息死亡， 危害很大， 因此临床上治疗手段的研究越来越受到重视[11]。

目前临床上治疗ICP的药物主要是熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸。熊去氧胆酸能够抑制白细胞介素2（IL-2）和内源性的α干扰素（IFN-α）的活性， 抑制肝细胞的凋亡， 降低肝组织中T 细胞毒性;其可以上调法尼醇X受体（FXR）及其下游胆汁酸转运蛋白的表达， 促进内源性胆汁酸的分泌， 并通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路减轻胆汁淤滞导致的损伤。腺苷蛋氨酸在转甲基和转硫基的过程中发挥重要作用， 前者能够增强细胞膜的流动性， 抑制胆汁酸的淤积;后者能够生成半胱氨酸等内源性的解毒剂， 在肝细胞解毒过程中发挥着重要作用[12]。相关联合用药的临床研究常见诸报道， 杨红英等[13]研究显示：比较单用熊去氧胆酸与联合腺苷蛋氨酸的临床疗效， 二者治疗前后肝功能指标及血清白细胞介素-17、转化生长因子-β（TGF-β）水平及妊娠结局， 显示联合用药可以有效改善妊娠结局， 提高治疗效果， 效果优于单一用药。另外， 中西医结合治疗手段也是研究重点， 戴巍[14]研究熊去氧胆酸片和腺苷蛋氨酸基础上服用纯中药制剂清肝利胆汤对ICP的疗效， 结果显示CG、TBA、ALT、AST、TB较治疗前明显降低， 效果优于单一用药， 且剖宫产、早产、胎儿窘迫、羊水污染以及新生儿窒息发生率明显降低。虽然临床用药取得了很大的进展， 但在临床监护的方法路径上研究极少， 本文进行了药学监护方法的探究， 希望为临床治疗提供经验。本文两组患者均进行熊去氧胆酸片和腺苷蛋氨酸治疗， 不同的是观察组进行药学监护， 由专业临床药师进行全程跟踪治疗， 调整药物剂量， 结果显示， 观察组患者平均孕周长于对照组、新生儿出生体重大于对照组， 顺产率高于对照组， 早产率、剖宫产率、产后出血率、转入NICU发生率均低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 观察组患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平均低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。

综上所述， 药学监护有利于改善ICP患者肝功能， 提高胎儿正常出生率， 值得推广应用。

参考文献

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[收稿日期：2019-06-20]