杜洪彬

[摘要] 目的 探讨丁苯酞注射液对基底节区脑梗死急性期患者神经功能保护作用及对侧支循环建立的影响。方法 收集本院2017年1月～2019年2月收治的64例基底节区脑梗死患者作为观察对象，按随机数字表法分为两组，各32例。对照组给予神经内科常规治疗，观察组加用丁苯酞注射液治疗，疗程均为2周。评估两组神经功能、侧支循环建立、血清血管生成素-1（Ang-1）改善情况，并记录不良反应。 结果 观察组侧支循环建立成功率为78.13%，明显高于对照组的53.13%（P<0.05）;治疗2周，12周后，观察组NIHSS评分均明显低于对照组（P<0.05）;观察组血清Ang-1含量均明显高于对照组（P<0.05）;组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 丁苯酞注射液对基底节区脑梗死急性期患者具有明显的神经功能保护作用，其机制可能与有利于促进脑梗死部位的侧支循环建立、上调血清Ang-1表达有关。

[关键词] 丁苯酞注射液;基底节区急性脑梗死;神经功能;侧支循环

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）28-0105-04

[Abstract] Objective To investigate the neuroprotective effect of butylphthalide injection on patients with acute cerebral infarction in basal ganglia and its influence on the establishment of collateral circulation. Methods 64 patients with cerebral infarction basal ganglia in our hospital from January 2017 to February 2019 were enrolled in the study. They were divided into two groups according to the random number table， with 32 cases in each group. The control group was given routine treatment in neurology， and the observation group was treated with butylphthalide injection. The course of treatment was 2 weeks. Neurological function， establishment of collateral circulation， improvement of serum angiopoietin-1 （Ang-1）， and adverse reactions were recorded. Results The success rate of collateral circulation in the observation group was 78.13%， which was significantly higher than that （53.13%） in the control group （P<0.05）. After 2 weeks and 12 weeks of treatment， the NIHSS score in the observation group was significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Serum Ang-1 level in the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Butylphthalide injection has obvious neuroprotective effect in patients with acute cerebral infarction in basal ganglia. The mechanism may be related to the establishment of collateral circulation and up-regulation of serum Ang-1 expression.

[Key words] Butylphthalide injection; Basal ganglia acute cerebral infarction; Nerve function; Collateral circulation

腦卒中是导致我国人民死亡及成年人残疾的首位原因，而在所有脑卒中类型中，脑梗死约占79%，又以基底节为脑梗死最好发部位[1]。脑梗死是因供血动脉出现狭窄或闭塞，引起脑组织缺血缺氧而导致神经元坏死，从而出现神经功能缺损的症状及体征。溶栓治疗是当前缺血性脑血管病急性期最直接、最有效的治疗方案，但因溶栓治疗时间窗的限制及禁忌证，脑梗死患者中获得溶栓治疗的不足5%[2]。

丁苯酞注射液属于一种人工合成的消旋正丁基苯酞，具有多靶点抗脑缺血作用，但当前有关丁苯酞注射液在脑梗死急性期的作用机制的研究鲜少。研究发现，脑梗死的发展过程中往往伴随脑动脉侧支循环的建立和开放[3]。脑动脉侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管如侧支或新形成的血管吻合到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。侧支循环的建立和开放不但能够促进动脉血流沟通，增加梗死区血流灌注，延缓永久性神经损伤发生过程，而且有利于缩小神经损伤的范围和数量，降低病死率及出血转化风险。因此，如何构建良好的脑侧支循环，以改善脑梗死患者的预后，是当前神经内科研究的热点。血管生成素（Angiopoietin，Ang）是一族分泌型的生长因子，Ang家族具有促进血管新生、免疫调节及神经保护等生理功能。Ang-1作为血管生成素家族的重要一员，已被证实可以明显改善脑缺血后脑血流灌注、改善脑缺血后神经功能[4]。本研究重点探讨丁苯酞注射液对基底节区脑梗死急性期患者神经功能保护作用及其潜在的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院自2017年1月～2019年2月收治的64例基底节区脑梗死患者作为观察对象。纳入标准：（1）均经头颅CT、MRI检查确诊，且均符合《中国脑血管疾病分类2015》[5]中有关基底节区脑梗死的诊断标准，均为大脑中动脉区脑梗死;（2）首次发病，24 h内入院治疗;（3）知情并签署知情同意书。排除标准：（1）基底节区腔隙性脑梗死、大面积脑梗死、其他部位脑梗死患者;（2）存在颅内出血及出血倾向者;（3）合并有严重的心、肺、肝、肾功能不全者;（4）合并严重感染及恶性肿瘤者。按随机数字表法将纳入的患者分为两组，各32例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具可比性。见表1。

1.2 方法

两组入院后均给予神經内科常规综合治疗，包括调控血糖血压、抗血小板聚集、控制感染、降低颅内压、营养脑细胞以及防治并发症等。在此基础上，观察组加用丁苯酞治疗，丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格：100 mL：丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）100 mL，静脉滴注，2次/d，共治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 侧支循环建立情况检测  治疗2周后，采取Brilliance 64排螺旋CT（Philips公司）行头颅CT血管造影（CT angiography，CTA）检查。采取造影剂浓度实时监控触发技术进行扫描，将降主动脉作为监测点，触发阈值为140 HU。扫描参数设置如下：管电压120 kV、管电流250 mAs、螺距1.10、层厚0.80 mm、层距0.40 mm。扫描范围如下：主动脉弓下缘至颅顶，足侧向头侧。对图像进行重建、分析及诊断，观察侧支循环建立情况。

1.3.2 神经功能评估  治疗前，治疗2周、12周后，采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评估两组神经功能，量表包括意识与定向力、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视等内容，评分范围为0～42分，其中，0～1分为正常或近乎正常;2～4分为轻度卒中;5～15分为中度卒中;16～20分为中-重度卒中;21～42分为重度卒中[6]。

1.3.3 实验室指标检测  治疗前，治疗2周、12周后，抽取两组空腹静脉血3 mL，以离心半径为12.50 cm，经3000 r/min离心10 min后，取血清，采用酶联免疫分析法检测Ang-1含量，操作过程严格按照试剂盒（上海沪鼎生物科技有限公司）说明书进行。

1.3.4 记录不良反应  记录并统计两组治疗期间药物相关不良反应，包括恶心呕吐、腹泻、皮肤瘙痒、过敏性皮炎等。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0统计学软件分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内不同时点比较采用方差分析，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组侧支循环建立情况比较

观察组侧支循环建立成功率为78.13%（25/32），对照组侧支循环建立成功率为53.13%（17/32），组间比较，差异有统计学意义（χ2=4.433，P=0.035）。

2.2 两组神经功能比较

治疗前，两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），至治疗2周、12周后，两组NIHSS评分均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P均<0.05）。见表2。

2.3 两组血清Ang-1含量比较

治疗前，两组血清Ang-1含量比较，差异无统计学意义（P>0.05），至治疗2周、12周后，两组血清Ang-1含量均明显高于治疗前，且观察组明显高于对照组（P均<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，观察组出现恶心呕吐2例、腹泻1例、皮肤瘙痒1例、过敏性皮炎1例，不良反应总发生率为15.63%（5/32）;对照组出现恶心呕吐2例、腹泻1例，不良反应总发生率为9.38%（3/32）。组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.571，P=0.450）。

3 讨论

丁苯酞是我国自主研发的具有脑保护作用的新药，其主要活性成分为消旋-3-正丁基苯酞，可保护血管结构的完整性，促进侧支循环建立，并利于增加微血管的数量与血流速度，显著改善微循环，减少梗死面积[7-8]。此外，丁苯酞还可提高抗氧化酶活性，抑制自由基产生，抑制炎症反应，从而减少脑细胞的死亡，减轻神经功能损伤。动物实验表明，丁苯酞可通过增强大鼠脑组织的抗氧化能力而发挥较好的脑保护作用，从而有利于改善大鼠神经功能[9]。此次研究结果显示，治疗2周、12周后，观察组NIHSS评分均明显低于对照组，且组间不良反应发生率无显著性。表明丁苯酞注射液对基底节区脑梗死急性期患者具有理想的神经功能保护作用，且安全可靠，该结果基本与既往文献[10]报道一致。

脑侧支循环建立包括Willis环（一级）、眼动脉和软脑膜吻合支（二级）、新生血管（三级）三级途径。一般情况下，一级侧支循环代偿起主要作用，当其无法满足灌注需求时，二级侧支循环随即开放，若仍无法满足，则三级侧支循环建立[11]。侧支循环在脑梗死的病理生理过程中发挥着重要角色，保护性侧支血管通路的建立与开放，在初始动脉狭窄所致的供血不足、血栓栓塞、血流动力学减低等病理状态下，均可起到实现血流代偿、稳定脑血流量、减少缺血对脑组织的损伤、保护神经功能的作用。有研究指出，缺血性脑血管事件发生后，侧支循环建立程度与脑梗死的数量及体积的减少呈正相关[12]。另有研究表明，侧支循环良好组的神经功能缺损症状明显轻于侧支循环不良组[13]。此次研究结果显示，观察组侧支循环建立成功率为78.13%，明显高于对照组的53.13%。表明丁苯酞注射液对基底节区脑梗死急性期患者侧支循环的形成具有明显的促进作用，而丰富的侧支循环能够对缺血的脑组织起保护作用，从而有利于减轻神经功能缺损程度。

Ang-1属于血管生成素家族中的一个重要成员，主要由血管内皮细胞周围组织分泌而来。脑缺血后脑血管的新生是多种因子相互协同作用的结果，而Ang-1是血管生成的一个重要调节因子。此外，Ang-1已被证实可通过保护神经元、抑制神经细胞凋亡、降低血管通透性、促进缺血脑组织侧支循环形成、维持血-脑屏障完整性等多种途径来改善缺血性脑血管损伤后的神经功能[14]。有研究指出，相较于健康对照组，急性脑梗死病例组的血清Ang-1含量显著降低，且患者病情严重程度与血清Ang-1水平呈負相关[15]。此次研究结果显示，治疗2周、12周后，观察组血清Ang-1含量均明显高于对照组。表明丁苯酞注射液能够有效上调基底节区脑梗死急性期患者血清Ang-1表达，改善患者神经功能，改善预后。

综上所述，丁苯酞注射液对基底节区脑梗死急性期患者具有明显的神经功能保护作用，其机制可能与利于促进脑梗死部位的侧支循环建立、上调血清Ang-1表达有关。

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（收稿日期：2019-07-09）