张佳林　陈少英

【摘 要】目的：比较强化免疫抑制治疗和单一免疫抑制治疗对狼疮性肾炎患者诱导缓解的作用。方法：回顾性分析系统性红斑狼疮并狼疮性肾炎患者200例，分为强化组110例和常规组90例。2组在诱导缓解期都应用足量激素及免疫抑制剂治疗，常规组免疫抑制剂仅为吗替麦考酚酯（每日1.5 g），强化组免疫抑制剂为吗替麦考酚酯（每日1.5 g），并短期联用雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次），治疗1个月，之后继续吗替麦考酚酯（每日1.5 g）诱导。比较2组诱导缓解的效果、达到缓解的时间。结果：常规组缓解率为75.56%，达到缓解时间（4.83±0.31）个月;强化组缓解率为96.36%，达到缓解时间（2.15±0.32）个月。2组缓解率、达到缓解时间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：早期强化免疫抑制治疗较单一免疫抑制治疗对狼疮性肾炎患者能更好地诱导缓解，且诱导缓解时间更短。

【关键词】 系统性红斑狼疮;狼疮性肾炎;免疫抑制;吗替麦考酚酯;雷公藤多苷;强化

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统受累的自身免疫性疾病，患者体内出现多种自身抗体。肾脏是SLE最常累及的器官，肾脏累及可出现狼疮性肾炎[1]。狼疮性肾炎的治疗分为诱导缓解期和维持缓解期两个阶段[2]，免疫抑制剂在这两个阶段中发挥很重要的作用。免疫抑制剂应用的强度及时机很少有报道，既往已有报道雷公藤多苷在狼疮性肾炎中的治疗作用[3]。本文就传统的免疫抑制诱导方案联合短期雷公藤多苷强化免疫抑制治疗狼疮性肾炎诱导缓解期的作用进行研究，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2011年5月至2015年

4月福建医科大学附属漳州市医院初始诊断为SLE并狼疮性肾炎患者200例，分为强化组110例和常规组90例。强化组男16例，女94例;年龄15～63岁，平均（36.72±5.23）岁;病程0.4～4.3年，平均（1.26±0.32）年。常规组男15例，女75例;年龄16～68岁，平均（36.35±6.12）岁;病程0.2～5年，平均（1.33±0.41）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 按照2009年SLE国际协作组（SLICC）制定的SLE分类标准[4]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②合并狼疮性肾炎;③24 h尿蛋白 > 1.5 g;④血肌酐正常且无血尿、管型尿。

2 方 法

2.1 治疗方法 2组患者在开始时均接受足量醋酸泼尼松（1 mg·kg-1）治疗，并逐渐减量。常规组免疫抑制剂在诱导缓解期接受吗替麦考酚酯（每日1.5 g）治疗半年。强化组免疫抑制剂在诱导缓解期接受吗替麦考酚酯（每日1.5 g）联合雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次）治疗1个月，后继续吗替麦考酚酯（每日1.5 g）诱导治疗，总诱导缓解期为6个月。

2.2 观察指标 2组在诱导缓解期后比较24 h尿蛋白定量，24 h尿蛋白定量 < 0.5 g为狼疮性肾炎临床缓解，比较2组临床缓解率。

2.3 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

常规组缓解率为75.56%，达到缓解时间（4.86±0.34）个月，诱导缓解期2例发生感染，无一例发生性腺抑制。强化组缓解率为96.36%，达到缓解时间（2.14±0.33）个月，诱导缓解期

2例发生感染，无一例发生性腺抑制。2组缓解率、达到缓解时间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组缓解率比较见表1。

4 讨 论

本研究旨在比较早期强化免疫抑制治疗和常规免疫抑制治疗在狼疮性肾炎诱导缓解中的作用。在狼疮性肾炎诱导缓解期治疗中，最先由美国国立卫生研究院（NIH）提出激素联合每月1次大剂量（1.0 g）环磷酰胺的疗法[5]，而欧洲的一项研究显示，激素联合2周1次低剂量环磷酰胺（0.5 g）同样有效，且环磷酰胺的不良反应减少[6]。考虑到环磷酰胺的不良反应，尤其是性腺不良反应，借鉴肾移植经验，人们逐渐应用吗替麦考酚酯联合足量激素治疗狼疮性肾炎，诱导缓解期能达到较好的效果，不良反应减少[7-11]。由于应用单一免疫抑制剂诱导治疗，部分患者在诱导缓解期不能达到缓解，近年来逐渐有研究提出狼疮性肾炎多靶点疗

法[12-15]，以期达到更高的缓解及更低的复发率。但多靶点疗法提出在诱导缓解全程联合应用不同作用机制的免疫抑制剂，半年长时间联合应用免疫抑制剂容易导致正常免疫功能下降，出现感染及药物不良反应的增加。为了减少药物的不良反应及并发症发生，激素联合2种免疫抑制剂短期（1个月）应用于狼疮性肾炎诱导缓解期早期治疗，然后降阶梯为单一免疫抑制剂完成整个诱导缓解期的治疗，这方面很少有研究报道。本研究证实，较常规单一免疫抑制剂（吗替麦考酚酯）治疗，在诱导缓解期早期联用2种免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、雷公藤多苷），后降阶梯为单一免疫抑制劑（吗替麦考酚酯）诱导治疗，能达到更高的缓解率，而且达到缓解的时间更短。在诱导缓解早期联合应用免疫抑制剂能更好更快地控制自身免疫反应，从而更快控制病情活动，后降阶梯为单一免疫抑制剂能继续控制免疫反应，又不至于过度抑制正常免疫功能，达到很好的平衡作用，从而控制病情又不至于增加不良反应。在临床观察中，这种狼疮性肾炎诱导缓解的方法还能减少维持缓解期复发的概率。

2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会将狼疮性肾炎分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型[16]，但受患者依从性、医生顾忌医疗风险及大部分患者就诊门诊而非住院等因素影响，临床上行肾脏穿刺术的狼疮性肾炎患者较少。蛋白尿 > 1.5 g属于大量蛋白尿，患者往往病理类型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型，属于重型狼疮性肾炎。本研究显示了重型狼疮性肾炎诱导缓解期强化免疫抑制治疗在临床缓解率及缓解时间上的优势。因为SLE患者多为育龄期女性，在诱导缓解期尽量应用对性腺影响小的药物。雷公藤多苷作为雷公藤的主要成分，能发挥较强的抗炎及免疫抑制作用，起效快，但长时间（3个月以上）应用会引起闭经，而短期（1～3个月）应用并不会引起性腺功能紊乱。本研究也证实了在狼疮性肾炎治疗中，传统免疫抑制联合短期（1个月）雷公藤多苷既能更好更快地控制病情又不增加不良反应，显示了很好的安全性及效果。

总之，狼疮性肾炎诱导缓解期治疗中，早期强化免疫抑制治疗能达到较好的临床疗效，因仅在诱导缓解期早期短时间联用免疫抑制剂治疗，较多靶点疗法导致的药物不良反应和感染风险更小，后续研究有待更多样本量、更多数据及多中心临床观察。

5 参考文献

[1] PATEL M，CLARKE AM，BRUCE IN，et al.The prevalence and incidence of biopsy-proven lupus nephrtitis in the UK：Evidence of an ethnic gradient[J].Arthritis Rheum，2006，54（9）：2963-2969.

[2] 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J].中国风湿病学杂志，2010，14（5）：342-345.

[3] 曲巍，刘楠，陈莹，等.雷公藤多苷联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗特发性膜性肾病的疗效观察[J].世界临床药物，2016，37（3）：194-198.

[4] PETRI M.Systemic Lupus International Collaborating Clinic（SLICC）：SLICC revision of the ACR classification criteria for SLE[J].Arthritis Rheum，2009，60（Suppl 10）：895.

[5] AUSTIN HA，KLIPPEL JH，BALOW JE，et al.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs[J].N Engl J Med，1986，314（10）：614-619.

[6] HOUSSIAU FA，VASCONCELOS C，D'CRUZ D，et al.Immunosuppressive therapy in lupus nephritis：the Euro-Lupus Nephritis Trial，a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide[J].Arthritis Rheum，2002，46（8）：2121-2131.

[7] GINZLER EM，WOFSY D，ISENBERG D，et al.Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis：Findings in a multicenter，prospective，randomized，open-label，parallel-group clinical trial[J].Arthritis Rheum，2010，62（1）：211-221.

[8] HOUSSIAU FA，D'CRUZ D，SANGLE S，et al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupusnephritis： results from the MAINTAIN Nephritis Trial[J].Ann Rheum Dis，2010，69（12）：2083-2089.

[9] WALSH M，JAMES M，JAYNE D，et al.Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（5）：968-975.

[10] APPEL GB，CONTRERAS G，DOOLEY M A，et al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis[J].J Am Soc Nephrol，2009，20（5）：1103-1112.

[11] SAHAY M，SAIVANI Y，ISMAL K，et al.Mycophenolate versus Cyclophosphamide for Lupus Nephritis[J].Indian J Nephrol，2018，28（1）：35-40.

[12] 肖嫦娟，饒慧，徐湘玉，等.多靶点治疗Ⅴ+Ⅳ型狼疮性肾炎23例临床分析[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（14）：6733-6734.

[13] 张永强.狼疮肾炎的中西药合理配伍探讨[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：52-54.

[14] IKEUCHI H，HIROMURA K，TAKAHASHI S，et al.Efficacy and safety of multi-target therapy using a combination of tacrolimus，mycophenolate mofetil and a steroid in patients with active lupus nephritis[J].Mod Rheumatol，2014，24（4）：618-625.

[15] KASITANON N，BORIPATKOSOL P，LOUTHRENOO W.Response to combination of mycophenolate mofetil，cyclosporin A and corticosteroid treatment in lupus nephritis patients with persistent proteinuria[J].Int J Rheum Dis，2018，21（1）：200-207.

[16] WEENING JJ，D'AGATI VD，SCHWARTZ MM，et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited[J].Kidney Int，2004，15（2）：241-250.

收稿日期：2019-04-07;修回日期：2019-07-14