魏秋良 魏朝宁 郭永坤

(安阳市肿瘤医院介入科，河南 安阳 455000)

胃癌在我国恶性肿瘤中发病率较高，多因饮食习惯、幽门螺杆菌感染、癌前病变、遗传等因素所致，发展至晚期常发生远处转移，其中肝脏为最常见转移部位〔1〕。老年胃癌术后肝转移的血供几乎全部来自于肝动脉，因此，通过经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)阻断肿瘤血供成为治疗肝脏肿瘤的首选方法，但单纯TACE治疗效果并不理想，尤其是老年患者随着年龄增加，机体功能恢复减慢，同时老年患者常伴发各种慢性疾病，因此导致胃癌肝转移患者预后更差〔2〕。有报道指出，阿帕替尼作为胃癌晚期关键治疗药物，可明显改善患者生存结局〔3〕。因此，本研究考虑采用阿帕替尼联合TACE治疗，以求取得更好的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年2月至2016年1月安阳市肿瘤医院接收的62例老年胃癌术后肝转移患者，随机分为治疗组(31例)和对照组(31例)。治疗组男18例，女13例，年龄62～85岁，平均年龄(75.48±6.85)岁；肿瘤位于贲门14例，胃窦和胃小弯17例；低分化腺癌8例；中分化12例，高分化11例。对照组男17例，女14例，年龄61～85岁，平均年龄(76.12±6.24)岁；肿瘤位于贲门12例，胃窦和胃小弯19例；低分化腺癌6例，中分化13例，高分化12例。两组年龄、病程、病变部位等基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选标准 纳入标准：①经病理学及影像学检查确诊为胃癌术后肝转移，年龄≥60岁；②卡氏功能状态(KPS)评分〔4〕>60分；③预计生存期>3个月；④肝功能Child-Pugh分级为A级；⑤符合医学伦理学要求，患者及家属已签署知情同意书。排除标准：①合并肝脏以外器官肿瘤转移；②合并严重心、肝、肾等系统疾病；③既往有化疗及放疗史；④依从性差，无法配合治疗。

1.3治疗方法 对照组：行单纯TACE治疗。采用Seldinger法，经右股动脉穿刺插管至肝动脉，灌注化疗药物奥沙利铂〔厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号：国药准字J20150117，规格：50 mg〕85 mg/m2+氟尿嘧啶(厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 ml∶0.25 g)500～600 mg/m2+亚叶酸钙(厂家：哈尔滨三联药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20034073，规格：100 mg)200 mg，然后注入超液化碘油及明胶海绵进行栓塞，间隔6 w治疗一次，共治疗2次。治疗组：在对照组基础上给予阿帕替尼(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，规格：0.25 g)500 mg餐后0.5 h温水送服，每天1次，连续用药2 w。

1.4疗效评价标准 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)〔5〕进行评价：所有病灶均消失，且无新病灶出现为完全缓解(CR)；病灶最大径之和减少超过30%，并维持4 w为部分缓解(PR)；病灶最大径之和减少小于30%，大于20%为稳定(SD)；有新病灶出现，或原有病灶增大大于20%为进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5观察指标 (1)免疫学指标：于治疗前、后取患者晨起空腹肘静脉血5 ml，①采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清白细胞介素(IL)-2、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(INF)-γ水平；②采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(2)随访患者治疗后1年及3年生存情况。(3)观察并记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6统计学方法 应用SPSS22.0软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗组治疗有效率64.52%〔CR 4例(12.90%)，PR 16例(51.61%)，SD 8例(25.81%)，PD 3例(9.68%)〕，略高于对照组的48.39%〔CR 1例(3.23%)，PR 14例(45.16%)，SD 9例(29.03%)，PD 7例(22.58%)〕，差异无统计学意义(χ2=1.050,P=0.306)。

2.2两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较 治疗前，两组免疫因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著增高(P<0.05)，且治疗组明显高于对照组(P<0.05)；治疗组CD8+较治疗前显著降低(P<0.05)，但组间差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后免疫水平变化比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05；下表同

2.3两组IL-2、TNF-α、INF-γ水平比较 治疗前，两组IL-2、TNF-α、INF-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述指标与治疗前相比均明显增高(P<0.05)，且治疗组各项指标明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 血清免疫因子水平变化

2.4两组患者不良反应发生情况比较 治疗后两组均出现白细胞减少(均3例)、食欲不振(治疗组3例，对照组5例)、恶心呕吐(治疗组5例，对照组6例)、骨髓抑制(治疗组4例，对照组5例)、谷丙转氨酶(ALT)升高(治疗组1例，对照组2例)等不良反应，对照组不良反应发生率(67.74%)略高于治疗组(51.61%)，但差异无统计学意义(χ2=1.072,P>0.05)。

2.5两组治疗后远期生存情况比较 治疗组1年生存率〔24例(77.42%)〕及3年生存率〔18例(58.06%)〕均明显高于对照组〔20例(64.52%)，12例(38.71%)〕，但差异不具有统计学意义(χ2=0.705,P=0.401;χ2=1.615,P=0.204)。见图1。

图1 生存曲线

3 讨 论

胃癌术后肝转移常被视为胃癌的终末期，此时患者已失去手术治疗的机会〔6〕，常给予TACE进行治疗。TACE是通过栓塞肿瘤供血动脉而使肿瘤缺血坏死的操作技术，主要通过向肿瘤供血动脉灌注化疗药物及栓塞剂，使肝脏肿瘤血液灌注量减少90%～95%，阻断肿瘤血供的同时抑制肿瘤细胞增殖〔7，8〕。有研究指出〔9，10〕，TACE在C臂直视下进行操作，创伤小，且导管直接超选择至肿瘤靶血管，化疗药物经过肝脏代谢后到达末梢循环的浓度明显减低，对全身的毒副作用明显减弱，可有效提高患者对治疗的耐受能力；同时TACE通过局部灌注化疗药使肿瘤局部药物浓度明显增高，可更有效地杀灭肿瘤细胞。本研究采用TACE治疗胃癌术后肝转移，结果显示，单独使用TACE后不良反应发生率相对较高，且治疗有效率相对较低；杨乃忠等〔11，12〕也发现此问题。通过分析发现可能是由于肝脏肿瘤血供极为丰富，TACE后仍有新生血管产生及侧支循环建立，使单纯TACE治疗无法有效消灭所有肿瘤细胞，不能达到理想治疗效果；且多次TACE可造成肝功能损害及化疗药物全身不良反应，使患者术后免疫功能受损。通过研究TACE术后免疫受损机制发现，T淋巴细胞介导的细胞免疫为其主要方面，老年胃癌术后肝转移患者TACE术后血清CD3+及CD4+/CD8+比值常明显降低，细胞抗肿瘤免疫效应被明显抑制〔13～15〕。而良好的免疫功能状态是增强TACE治疗效果的重要因素，也可减少肿瘤复发，其中IL-2可保证T细胞增殖、促进活化T细胞产生TNF-α、IFN-γ等因子，共同发挥抗肿瘤作用，并明显改善患者预后。

血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2被认为是肿瘤血管生成的关键因子，血管生成后使营养物质及时输送至肿瘤所在部位，促使肿瘤细胞不断增殖，甚至发生远处转移，导致患者预后较差〔16〕。阿帕替尼是一种靶向结合VEGFR-2的新型口服酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断VEGF结合其受体的信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，进而发挥抗肿瘤作用。另外，阿帕替尼还能够有效抑制多个ATP结合位点流出道逆转多耐药性，提高传统化疗药物的疗效。阿帕替尼可用于晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的三线及以上治疗。目前临床已形成共识〔17〕，其安全性也得到证实。本研究结果说明，联合阿帕替尼不仅不会降低TACE的局部化疗效果，还可在一定程度上提高治疗有效率；本研究结果还发现，阿帕替尼联合TACE治疗可明显改善患者免疫功能，提高免疫能力，有效改善TACE对患者造成的免疫损伤。与方成等〔18〕研究结果基本一致，本研究结果也表明阿帕替尼不仅安全性高，且多数不良反应较轻微，患者经对症处理后不会造成治疗中断，还可明显改善患者远期生存情况，进一步提示阿帕替尼联合TACE治疗可有效抑制TAVE术后肿瘤组织新生血管的生成，增加抗肿瘤疗效，为老年胃癌术后肝转移患者提供更多的治疗选择。

综上所述，阿帕替尼联合TACE治疗老年胃癌术后肝转移疗效显著，可明显提高机体免疫功能，改善机体免疫紊乱状态，有效降低不良反应发生率，安全性较高，明显提高了患者远期生存率。但本研究样本量较小，且随访时间仅3年，故应在扩大样本量、延长随访时间的基础上，进一步深入研究。