徐 杰，姜文月*，王宝成，王美慧，邢 成，肖俊美，杨明爽，李芯茹

(1.吉林省现代中药工程研究中心有限公司，吉林 长春 130012；2.通药制药集团股份有限公司，吉林 通化 134001)

五加参归芪精由刺五加、黄芪、当归3味中药组方而成，具有扶正固本、补气固表、补血养血的功效，用于久病衰弱、失眠自汗、腰膝酸软、气短心悸等。近年来，对五加参归芪精的研究报道仅有质量标准研究，如李春实等[1]建立五加参归芪精质量标准，尚未见有关于五加参归芪精改善睡眠功能时效关系的研究报道。

本研究采用戊巴比妥钠诱导催眠模型开展本品在改善睡眠功能方面的药效学研究，依据产品说明书用法与用量要求，选取每日服用10 mL、20 mL的低、高两组剂量，设置3、7、14、21天的给药周期，考察五加参归芪精改善睡眠功能的药效作用及时效关系，为临床用药提供参考。

1 材料与仪器

1.1 动物

ICR小鼠，雄性，体重18～22 g，由长春市亿斯实验动物技术有限责任公司提供，实验动物生产许可证号为SCXK(吉)-2016-0003。

1.2 药物与试剂

五加参归芪精(批号：180519)由通药制药集团股份有限公司提供；复方刺五加片(批号：180403)由吉林天力泰药业有限公司提供；戊巴比妥钠(批号：69020100)购自北京化学试剂厂；氯化钠注射液(批号：1805090401)购自吉林省都邦药业股份有限公司。

1.3 仪器

JY2003电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)。

2 方法

2.1 给药剂量

按照产品说明书用法与用量要求，口服，每日1～2次，每次10 mL，故选取每日服用10 mL、20 mL的低、高剂量。每人按平均60 kg算，10 mL/d/人，折算小鼠剂量为1.50 mL/kg；20 mL/d/人，折算小鼠剂量为3.03 mL/kg。

2.2 戊巴比妥钠睡眠时间试验[2-12]

将雌性小鼠随机分为空白组、阳性药复方刺五加片组、五加参归芪精低剂量和高剂量组，每组10只。末次给药后1 h各鼠腹腔注射戊巴比妥钠50 mg/kg，以注射戊巴比妥钠开始至小鼠翻正反射消失为睡眠潜伏期，以翻正反射消失至恢复时间为睡眠持续时间。

2.3 戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验[2-12]

将雌性小鼠随机分为空白组、阳性药复方刺五加片组、五加参归芪精低剂量和高剂量组，每组10只。末次给药后1 h各鼠腹腔注射戊巴比妥钠30 mg/kg，观察记录30 min内入睡动物数(动物翻正反射消失达1 min以上者)。

2.4 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，组间比较采用双侧独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 戊巴比妥钠阈下催眠的时效关系

与空白组相比，阳性药复方刺五加片组给药3天开始起效，3、7、14、21 天均显著提高小鼠戊巴比妥钠阈下剂量时的入睡率；五加参归芪精低剂量各给药周期入睡率均无显著性差异；五加参归芪精高剂量组给药3天开始起效，3、7、14、21 天均显著提高小鼠戊巴比妥钠阈下剂量时的入睡率。实验结果见表1。

3.2 戊巴比妥钠阈上睡眠时间的时效关系

与空白组相比，阳性药复方刺五加片给药3 天开始起效，3、7、14、21 天均显著延长阈上剂量睡眠持续时间(P<0.05，P<0.001)，睡眠潜伏期均无显著性差异(P>0.05)；五加参归芪精低剂量组睡眠潜伏期和睡眠持续时间均无显著性差异(P>0.05)；五加参归芪精高剂量组续给药3 天开始起效，显著延长阈上剂量睡眠持续时间(P<0.05，P<0.01)，缩短睡眠潜伏期(P<0.05)。见表2。

综合考量阈下与阈上催眠实验结果，在设置的时效考察周期内，五加参归芪精低剂量组始终未起效，而五加参归芪精高剂量组从给药第3天便开始起效，随着用药时间的延长，始终维持显著的药效作用，表现为提高小鼠戊巴比妥钠阈下剂量时的入睡率，延长阈上剂量睡眠持续时间，缩短睡眠潜伏期，呈现良好的时效关系。即每日服药3.03 mL/kg，服用3 天达到良好的改善小鼠睡眠功能。

表1 五加参归芪精对戊巴比妥钠阈下催眠量的影响

组别给药剂量睡眠潜伏期(min)3天7天14天21天空白组—6.625±2.9256.375±2.9734.444±2.6984.200±1.317复方刺五加片0.18g/kg6.200±3.0115.571±2.6374.500±1.6045.571±2.070低剂量组1.50mL/kg4.875±2.0319.167±4.5356.143±2.0355.444±2.297高剂量组3.03mL/kg4.000±1.803# 3.556±2.186# 2.222±1.093# 2.200±1.135# #组别给药剂量睡眠持续时间(min)3天7天14天21天空白组—8.857±5.81511.143±8.33515.571±8.96016.375±6.413复方刺五加片0.18g/kg41.000±22.435# #33.000±12.672# # # 40.429±22.751#33.556±16.734#低剂量组1.50mL/kg15.444±9.36915.200±5.89113.571±11.77412.000±6.205高剂量组3.03mL/kg40.400±25.812# #35.167±17.440# #36.250±19.129#39.500±24.190#

注：与空白组比较，# # #P<0.001，# #P<0.01，#P<0.05。

4 讨论

本研究采用戊巴比妥钠诱导催眠模型考察本品在改善睡眠功能方面的药效作用，在产品使用说明书每日服用最低与最高服用剂量下设计不同给药周期，初步阐明五加参归芪精对该适应证的时效关系，明确最佳给药剂量与用药时间。实验结果表明综合考量阈下与阈上催眠实验结果，在设置的时效考察周期内，五加参归芪精低剂量组始终未起效，而五加参归芪精高剂量组从给药第3天便开始起效，随着用药时间的延长，始终维持显著的药效作用，表现为提高小鼠戊巴比妥钠阈下剂量时的入睡率，延长阈上剂量睡眠持续时间，缩短睡眠潜伏期，呈现良好的时效关系。即每日服药3.03 mL/kg，服用3天达到良好的改善小鼠睡眠功能。