范泽斌 向彦琪,2 陶好娟

(中南大学湘雅二医院 1精神卫生研究所 国家精神心理疾病临床研究中心 精神疾病诊疗技术国家地方联合工程实验室 精神病学与精神卫生湖南省重点实验室，湖南 长沙 410011；2临床护理学教研室)

随着我国老龄化加剧，老年人的心理健康问题日益引起医务工作者及全社会的普遍关注〔1〕。针对老年人心理健康状况调查分析的数据显示，焦虑症是老年人常见的心理问题之一，使患者遭受严重的精神和躯体痛苦，导致其社会功能受损和生活质量下降,成为影响中国老年人健康的公共卫生问题之一〔2〕。老年人本身机体功能衰退，耐受性差，常合并其他躯体疾病，老年焦虑症患者若得不到及时有效的治疗，极易出现自残、自杀状况〔3〕，亦可影响其他躯体疾病的治疗效果。因此，对老年焦虑症患者进行及时有效的治疗有着重要的临床意义。目前，老年焦虑症的治疗方式有药物治疗、支持性心理治疗和生物反馈治疗等〔4〕，传统用药如三环类药物，由于心血管与抗胆碱能等不良反应较多，在临床应用方面有很大的局限性，不利于老年患者的治疗与预后〔5〕。2012年世界生物精神病学会联合会发布的初级保健应用药物治疗焦虑障碍、强迫症和创伤后应激障碍指南〔6〕、2014年加拿大临床实践指南〔7〕、2018年印度精神病学会临床实践指南〔8〕均指示新型抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂艾司西酞普兰及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛均为治疗老年焦虑症一线治疗药物。已有学者对两种药物的药物动力学、药理作用、临床疗效和不良反应分别进行了综述〔9，10〕，但目前尚无对该两种药物治疗老年焦虑症的荟萃分析。本研究对艾司西酞普兰与文拉法辛治疗老年焦虑症的疗效及安全性进行荟萃分析，以期为临床上应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入标准及排除标准 纳入文献均为国内关于对比艾司西酞普兰与文拉法辛治疗老年焦虑症的随机对照试验(RCT)。纳入研究文献中的患者均符合《中国精神障碍诊断分类与标准》(第3版)或美国《精神病诊断与统计手册》(第4版修订版)或国际疾病分类(ICD-10)中关于焦虑症的诊断标准，年龄≥60岁。文献中采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)或焦虑自评量表(SAS)评定疗效。排除标准：严重躯体疾病患者；联合使用其他抗抑郁药；文献重复发表或使用资料相似的研究；RCT随访时间交待不清的文献；信息、数据不全的研究；综述、病例报道、病例对照及横断面研究等非RCT。

1.2纳入文献的疗效及安全性评定标准 基于HAMA评分变化进行疗效评定：试验疗程前后HAMA 评分下降达 80%及以上为痊愈；HAMA评分下降60%～79%为显效；评分下降 30%～59%为有效；评分下降低于 30%为无效。基于SAS进行评定，痊愈：总分<50分，表现为正常或接近正常；显效：总分50～59分，表现为轻度焦虑；有效：总分60～69分，表现为中度焦虑；无效：总分>70分，表现为重度焦虑。采用副反应量表(TESS)评定不良反应，采用TESS表进行安全性测评：严重程度按0～4 级评分:即 0=无该项症状；1=偶有该项症状;2=轻度，不影响正常功能；3=中度，对正常功能有某种影响或损害；4=重度，对正常功能有明显损害或残废，TESS≥2分的项目视为不良反应。以治疗显效率作为药物治疗疗效的评价指标，治疗显效率=(研究所在组治疗痊愈人数+研究所在组治疗显效人数)/研究所在组总人数；以药物不良反应发生率作为药物安全性的评价指标，药物不良反应发生率=研究所在组不良反应人数/研究所在组总人数。所有纳入研究中患者不良反应均能耐受，无因不良反应退出试验者。

1.3检索策略 中南大学图书馆计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统，时限从建库至2018年11月，中文检索词：“艾司西酞普兰”和“文拉法辛”，为防止遗漏，同时追溯文献的参考文献，对检索到的文献的参考文献及引文进行追溯性检索进行补充。

1.4纳入文献的选择 根据纳入标准及排除标准选择文献，由2名评价员独立阅读所获文献，意见不统一时讨论解决。

1.5纳入文献质量评价 由2名评价员独立使用考克兰(Cochrane)评定手册进行质量评价：(1)序列产生:明确：据入院或就诊的先后次序编码,采用随机数字表或计算机统计软件如SAS等产生随机序列分组;不明确:以入院顺序、住院号、出生日期、星期几等交替分组、未描述随机方法或全文仅有随机两字的文献。(2)分配隐藏:明确：描述产生分配序列者不参与纳入病例且采用不透光信封密封随机数字表或由计算机或专人产生并保密随机序列;不明确:未按上述方法隐藏随机序列、未提及分配隐藏、未使用隐藏随机序列。(3)盲法：盲法分为单盲、双盲、三盲。(4)不完全结局资料:明确是否全程随访,是否报告失访人数,是否采用了意向治疗分析。(5)选择性结果报告：明确有无选择性报告数据阳性结果，必要时对照论文计划书。(6)其他偏倚来源。以上6个条目，每个条目计1分，共6分；计分为1～2分的试验为高风险文献，3～4分为中等风险文献，5～6分为低风险文献；2名评价员意见不统一时讨论解决。

1.6资料提取 对于符合纳入标准的全文文献，提取信息包括第一作者、发表时间、研究设计类型(RCT)、研究样本量、随访时间、治疗显效率及药物不良反应发生率。

1.7统计学分析 由2名评价员独立输入数据，采用Cochrane协作网Review Manager(RevMan)5.0专用软件对数据进行统计分析。依据纳入文献报道数据，通过RevMan5.0绘制漏斗图，分析可能存在的发表偏倚。①异质性检验：纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α=0.05；用I2评估异质性大小，I2≤50%表明异质性较小，I2>50%表明研究结果间存在高度异质性。②选择统计模型：若研究间I2≤50%，采用固定效应模型进行合并分析；I2>50%，采用随机效应模型，并从药物随访时间长短方面进行亚组分析以探讨产生异质性及指标显著性差异的原因。二分类变量采用相对危险度(RR)作为效应量指标，发表偏倚使用漏斗图检测分析。

2 结 果

2.1文献检索结果 检索出相关文献510篇，其中中国知网142篇，万方数据库150篇，维普数据库91篇，中国生物医学文献服务系统127篇。经过筛选，有31篇文献〔11～41〕符合纳入标准。纳入文献论文统计指标中可以计算药物显效率的文献共29篇〔11～31,33～35,37～41〕，其中汇总应用艾司西酞普兰治疗老年焦虑症的患者922例，显效738例；应用文拉法辛治疗老年焦虑症患者920例，显效673例。纳入文献论文统计指标中可以计算药物不良反应发生率的文献共27篇〔12～29,31,32,35～41〕，其中汇总使用艾司西酞普兰治疗老年焦虑症的患者840例，药物不良反应人数为163例；应用文拉法辛治疗老年焦虑症患者838例，药物不良反应人数278例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

“-”指所属文献中未做相关研究；“unclear”指所属文献中，作者未在文献中注明此数据；Qd：每日1次；po：口服

2.2纳入研究质量评价 入选的31篇文献〔11～41〕Cochrane评分为2分的有18篇〔12，15，16，20，21，24～27，30～33，35，37～39，41〕，3分有13篇〔11，13，14，17～19，22，23，28，29，34，36，40〕。

2.3药物显效率合并分析 纳入文献中，29篇〔11～31,33～35,37～41〕文献报道了药物显效率指标，I2=0%，表明研究间具有同质性，故应用固定效应模型计算汇总统计量，结果显示：2种药物的治疗显效率差异有统计学意义〔χ2=19.82，df=28，P=0.87，Z=3.57，P=0.000 4；95%CI(1.04～1.15)〕，表明应用艾司西酞普兰与文拉法辛治疗老年焦虑症的疗效具有显著性差异，见图1。

2.4药物不良反应发生率合并分析 纳入文献中27篇文献〔12～29,31,32,35～41〕报道了药物不良反应发生率，同质性检验，I2=0%。表明研究间具有同质性，故应用固定效应模型计算汇总统计量〔Z=6.37，P<0.000 01；95%CI(0.50～0.69)〕，通过荟萃分析发现两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，艾司西酞普兰组的药物不良反应发生率显著低于文拉法辛组，见图2。两组不良反应经过相应处理后患者均能耐受，无因不良反应退出试验者。

2.5药物显效率分疗程亚组分析 疗程2 w末纳入文献1篇〔28〕，两组药物显效率无显著性差异〔Z=0.31，P=0.75；95%CI(0.80～1.36)〕。疗程4 w末纳入文献18篇〔12,16～21,23～26,30,33,34,37～41〕，两组药物显效率存在显著性差异〔Z=3.39，P=0.000 7，95%CI(1.05～1.19)〕。疗程6 w末纳入文献9篇〔13～15,22,27,29,31,35〕，两组药物显效率无显著性差异〔Z=0.63，P=0.53；95%CI(0.94～1.12)〕。疗程8 w末纳入文献1篇〔11〕，两组药物显效率差异有统计学意义〔Z=2.04，P=0.04；95%CI(1.01～1.65)〕，见图3。

图1 药物显效率对比森林图

图2 药物不良反应发生率森林图

2.6药物不良反应发生率分疗程亚组分析 疗程2 w末纳入文献1篇〔28〕，两组药物不良反应发生率无显著性差异〔Z=0.84，P=0.40)；95%CI(0.10～2.53)〕。疗程4 w末纳入文献16篇〔12,16～21,23～26,32,36～41〕，两组药物不良反应发生率存在显著性差异〔Z=5.47，P<0.000 01；95%CI(0.42～0.67)〕。疗程6 w末纳入文献9篇〔13～15,22,27,29,31,35〕，两组药物不良反应发生率存在显著性差异〔Z=2.76，P=0.006；95%CI(0.56～0.90)〕，见图4。

图3 两组患者药物治疗显效率对比森林图(分疗程亚组分析)

图4 两组患者药物不良反应发生率(分疗程亚组分析)

2.7偏倚的评价 通过漏斗图发现本次纳入研究资料存在一定的发表偏倚，见图5、6。

图5 两组治疗显效率比较的漏斗图

图6 两组药物治疗不良反应发生率的漏斗图

3 讨 论

本荟萃分析按疗程分为2 w末、4 w末、6 w末及8 w末进行亚组分析，因2 w末及8 w末的文献仅有1篇，考虑结果稳定性欠佳，因此着重比较4 w末及6 w末药物显效率及药物不良反应发生率。结果提示，在第4周末，艾司西酞普兰显效率较文拉法辛高。而在第6周末，两药显效率较第4周末均有增高，但两药间显效率无显著性差异。两种药物不良反应主要包括恶心、呕吐、头晕、头痛、口干、便秘等。在第4、6周末，艾司西酞普兰较文拉法辛不良反应发生率低。本荟萃分析结果提示，相比于文拉法辛，艾司西酞普兰对治疗老年焦虑症可能起效更快、安全性更高。

艾司西酞普兰抑制中枢神经系统神经末梢突触前膜5-羟色胺的再摄取，作用机制高效，选择性、剂量依赖性抑制5-羟色胺转运体，是对5-羟色胺转运体选择性最强的抗抑郁药〔42〕。既往通过放射性配体结合分析显示〔42〕,艾司西酞普兰对5-羟色胺转运体抑制能力是对去甲肾上腺素转运体抑制能力的2 600倍,是对多巴胺转运体抑制能力的4 000倍以上。因此,与其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂比较,艾司西酞普兰对5-羟色胺转运体选择性更高〔43〕，其对5-羟色胺转运体相对较高的选择性可能与其起效较快有关。既往已有大量研究显示，相比其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂而言，艾司西酞普兰是一种更为快速作用的抗抑郁药〔44〕。

文拉法辛为5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，抗焦虑效应较复杂。既往有研究显示它可激动5-羟色胺1A受体抗焦虑，亦可激动5-羟色胺2A受体致焦虑，故其作用取决于患者对哪种受体更敏感〔46〕。文拉法辛具有相对独特的作用特点，在其低剂量(≤75 mg/d)时与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一样仅作用于5-羟色胺受体;在中至高剂量(≥150 mg/d)时,作用于5-羟色胺与去甲肾上腺素受体;在高至超剂量时,不仅作用于5-羟色胺与去甲肾上腺素受体,甚至还作用于多巴胺受体〔47〕。文拉法辛这种能作用于多种受体的特点可能与其药物不良反应发生率相对较高相关，既往已有研究显示文拉法辛主要不良反应为恶心、头痛、失眠、便秘、出汗和口干等〔48〕，少见的不良反应有血压升高、痫性发作、低钠血症〔49〕等，致老年群体使用该药耐受力降低。因此，文法拉辛在老年焦虑症治疗中需谨慎选择。

本荟萃分析研究存在一定的发表偏倚〔50〕，其原因与有统计学意义的研究结果更容易发表，无统计学意义的研究结果不易发表或被退稿有关，荟萃分析本身尚存在抽样偏倚、选择偏倚和研究内偏倚等不足之处〔51〕。