张燕，尚珊珊

(陕西省第四人民医院心血管内科，西安 710043)

随着生活水平提高和生活方式转变，冠心病发病率逐年上升且呈年轻化趋势，严重威胁人们的健康。阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的抗血小板策略已成为治疗冠心病的基石[1]。PLATO研究证实替格瑞洛抗栓快速、有效，能更有效地预防缺血事件发生，且不增加总体严重出血风险，已成为首选的P2Y12受体抑制剂[2，3]。但随着替格瑞洛的广泛应用，与其相关的呼吸困难越来越受到临床医师的关注，替格瑞洛相关呼吸困难的发生率高，相关治疗方法少，停药后易导致患者临床获益减少。研究表明替格瑞洛相关呼吸困难的发生与体内腺苷水平升高有关[4]，可增加患者发生呼吸衰竭的风险。而茶碱缓释片能对抗腺苷等因素引起的呼吸道收缩，舒张支气管，且不良反应少，为此，本研究初步探讨了茶碱缓释片治疗替格瑞洛相关呼吸困难的临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2018年3月至2019年2月陕西省第四人民医院心血管内科服用替格瑞洛后引起呼吸困难但意识清楚、理解力正常的冠心病患者100例，随机数表法分为茶碱组和对照组，每组50例。纳入标准：(1)呼吸困难发生在服用替格瑞洛后，既往无类似症状发生；(2)呼吸困难多在安静时发生，与患者活动、情绪变化等因素无关；(3)治疗后呼吸困难不能缓解的心绞痛和心功能不全；(4)肺功能、血氧饱和度或动脉血氧分压未见明显异常[5]。排除标准：(1)既往有支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病；(2)严重肝肾功能不全及心功能不全；(3)有抗血小板治疗禁忌；(4)对茶碱或黄嘌呤衍生物过敏；(5)治疗依从性差或无法完成随访。患者均签署知情同意书。

1.2 方法

2组患者均给予抗血小板聚集和他汀类药物以稳定斑块和改善心脏缺血。茶碱组患者在上述治疗基础上给予茶碱缓释片(北京紫竹药业，国药准字H1020150)0.1 g，口服，2次/d，改善患者呼吸困难症状，对照组患者给予安慰剂维生素C(华中药业股份有限公司，国药准字H42020614)1 g，口服，2次/d，共服药1个月。

1.3 检测指标

服药前和服药1个月后抽取静脉血检测血清腺苷水平，应用改良版英国医学研究会呼吸困难量表(modified British medical research council scale,mMRC)和呼吸困难临床症状评分对患者进行评分。mMRC分值0分：除剧烈运动外，一般不感到呼吸困难；1分：平地急行时气短或上坡时气短；2分：因气短平地行走时慢于同龄人或以自己的步速平地行走时必须停下来喘气；3分：平地行走100 m或数分钟即有气短；4分：因气短不能离开房间[6,7]。呼吸困难临床症状评分0分：无呼吸困难症状；1分：一般体力劳动时可感呼吸困难；2分：轻度体力劳动时可感呼吸困难；3分：平静状态时可感呼吸困难[8]。同时检查肺功能，记录患者第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)占预计值百分比(FEV1% pred)以及FEV1和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值。

1.4 随访

随访1个月，比较2组患者主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)发生率。MACCE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建和脑卒中。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症比例、血肌酐、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及临床用药情况等差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 2组患者治疗前后肺功能和腺苷比较

2组患者治疗前血清腺苷、呼吸困难临床症状评分、mMRC评分、FEV1% pred和FEV1/FVC差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后茶碱组相比对照组腺苷、呼吸困难临床症状、mMRC评分显著降低，FEV1%pred和FEV1/FVC显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 2组患者随访结果比较

患者1个月后均成功随访，茶碱组相比对照组呼吸衰竭发生率显著降低,差异具有统计学意义 (P<0.05)。2组患者MACCE发生率差异无统计学意义(P>0.05；表3)。

2.4 茶碱组不良反应情况

茶碱组患者2例恶心、呕吐，1例心悸，1例头痛，不良反应发生率8%(4/50)，症状轻微，停药后不良反应消失，无急性尿潴留、失眠等严重不良反应发生。

表1 2组患者基线资料比较

SCr: serum creatinine; BNP: brain natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction; GRACE: global registry of acute coronary events; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin Ⅱ receptor blocker; CCB: calcium channel blocker.

表2 2组患者治疗前后肺功能和腺苷水平比较

Item TheophyllinegroupBeforetreatmentAftertreatmentControlgroupBeforetreatmentAftertreatmentAdenosine(μg/L)91.0±23.099.0±17.0∗#88.0±27.0160.0±30.0Clinicalsymptomscoreofdyspnea(score)5.7±1.61.2±1.3∗#5.0±1.46.5±1.7mMRC(score)2.3±0.41.0±0.7∗#2.3±0.72.1±0.4FEV1%pred(%)74.1±6.685.2±5.3∗#77.1±8.376.9±7.0FEV1/FVC(%)75.7±4.689.3±3.9∗#76.0±3.777.9±4.4

mMRC: modified British medical research council scale; FEV1: forced expiratory volume in one second; FVC: forced expiratory volume. Compared with before treatment,*P<0.05; compared control group,#P<0.05.

表3 2组患者呼吸衰竭和MACCE发生率比较

MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events.

3 讨 论

替格瑞洛具有强效、迅速、可逆性抑制血小板聚集特点，其抗血小板的临床优势获得多个指南推荐,但呼吸困难是其临床常见的不良反应，且容易误诊和误治。RESPOND研究中呼吸困难发生率为13%[9]。PLATO研究显示约13.8%患者发生呼吸困难，有5.9%的患者因不能耐受呼吸困难而过早停止治疗，从而影响患者预后[10]。替格瑞洛引起呼吸困难机制尚不完全清楚。Bonello等[11]检测了药物治疗后急性冠状动脉综合征患者的腺苷水平，结果显示替格瑞洛组患者血浆腺苷水平明显高于氯吡格雷组。也有研究认为替格瑞洛可抑制体内红细胞膜上的平衡型核苷转运体，使红细胞对腺苷吸收降低，使得血液中腺苷水平升高，刺激肺迷走神经的C纤维，从而导致呼吸困难[12，13]。

茶碱可抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的含量，减少血清腺苷的生成，起到松弛气管平滑肌和舒张支气管作用，改善患者通气功能，从而减轻呼吸困难症状和减少呼吸衰竭的发生。国内王小东等[14]纳入181例替格瑞洛相关呼吸困难的冠心病患者，观察氨茶碱对患者呼吸困难的临床疗效，结果证实氨茶碱可减轻替格瑞洛相关呼吸困难症状和降低呼吸衰竭发生率。刘亚梅等[4]把服用替格瑞洛后出现呼吸困难的172例冠心病患者随机分为干预组和对照组，干预组给予多索茶碱片，对照组给予安慰剂，治疗后干预组呼吸困难缓解率明显高于对照组(93%和63%,P<0.05)。Wittfeldt等[15]纳入40名健康男性受试者，采用随机、双盲、安慰剂对照的研究方法，结果显示与安慰剂相比，替格瑞洛增加受试者血清腺苷浓度，患者输注茶碱后腺苷浓度下降且呼吸困难症状减轻。

本研究表明茶碱缓释片可对抗替格瑞洛导致的血清腺苷水平升高，改善呼吸困难症状和提高患者通气功能，减少呼吸衰竭的发生，进而减弱替格瑞洛相关呼吸困难的不良反应，提示茶碱缓释片可改善患者呼吸困难的症状，与国内外研究茶碱类改善替格瑞洛相关呼吸困难的结果相一致[4,14，15]。另外经过1个月的随访，2组患者MACCE发生率差异无统计学意义，说明茶碱缓释片治疗替格瑞洛相关呼吸困难安全，可缓解患者呼吸困难症状和恐慌心理，从而提高患者服用替格瑞洛的依从性，进一步保证了替格瑞洛抗血小板作用的发挥。

综上，茶碱缓释片有望成为替格瑞洛相关呼吸困难的临床新选择，但本文为小样本临床研究，且随访时间短，关于茶碱对替格瑞洛相关呼吸困难的临床疗效仍需大样本多中心的随机对照临床研究进一步证实。