高晓誉

摘 要：囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）是存在于上皮组织中的氯离子通道。CFTR主要表达于呼吸道、肠道和外分泌上皮细胞的顶膜，它的主要功能是负责转运盐离子，并协助水分的运输。CFTR功能缺失会导致呼吸道表面液体缺失和粘液积累，CFTR基因失调或突变与多种人类疾病有关。近年来的研究发现CFTR与多种癌细胞的增殖和迁移有关，其中，CFTR在肺癌患者的发生发展、以及预后中起着重要的作用。

关键词：肺癌;CFTR;表达与定位;细胞迁移

CFTR基因失调与多种疾病有关，包括囊性纤维化，这是一种多发于白种人的致死性常染色体隐性遗传病[10]，由于CF患者的治疗策略有了很大的提高，CF患者的生命周期明显延长。在肺部，CFTR基因突变会导致肺内粘液变得非常浓稠并积累，最终会致使患者因肺部感染细菌病毒或引起肺部损伤而死亡。相对于肠道和胰腺组织，CFTR在肺中表达量较低，它可能在细菌感染、烟雾产生的氧化应激中有重要作用。

1.癌症概述

癌症细胞的特征主要有以下几个方面：有一定的分化成其他细胞的能力、细胞呈指数型生长、中晚期癌细胞易发生细胞迁移、侵袭浸润等生物学特征，研究发现在癌症细胞中端粒酶活性较高，端粒与端粒酶参与细胞生命活动的多个过程，包括细胞的分裂、细胞增殖、细胞衰老等，这为癌细胞的无限复制及细胞迁移提供了分子机制。

癌症的发生是环境与基因突变共同作用的结果。

现在已知的癌症基因有两种，包括原癌基因与抑癌基因。如Pokemon是一种在肺癌中高表达的原癌蛋白，通过抑制p53途径，使细胞转化为癌细胞[1，2]。肺癌抑制因子1（TSLC1）是一种抑癌基因，TSLC1的高表达会增加caspase-3活性，减少了肺癌的迁移[3]。

环境也是引起癌症的另一重要因素，如长期吸烟可能会引起肺癌;紫外线的强照下引起皮肤癌;不良的生活习惯易引起口腔食道癌等。最后，遗传因素也是引起癌症的一个方面，但在非生殖期患癌一般不会遗传给子女。

1.1 肺癌

肺癌 （lung cancer）绝大多数是发生在肺泡或肺支气管柱的恶性肿瘤。根据病理学分类，分为1.非小细胞肺癌;2.小细胞肺癌。此外，还有5%-10%病因尚不清楚的转移性肺癌，这种肺癌能够通过体液循环迅速的将病灶转移到肝、骨、甚至是腦导致肺癌患者死亡[6]。

据统计2018年我国肺癌患病率与死亡率居于世界第一，目前治疗肺癌的方法有：一、手术切除法;二、放射线治疗法;三、化学药物治疗法或中药控制治疗法;四、生物工程靶向疗法等。虽然，良性肿瘤大多可以通过手术法去除，但是大多良性肿瘤患者一般不会有明显的生理特征，发现时一般都已经变成了晚期的恶性肿瘤，而放射性治疗容易诱导产生其他突变，药物治疗副作用大，生物工程靶向疗法尚不完善，这也是为什么我国现在肺癌死亡人数越来越多的原因。

2. CFTR结构与功能

如图1所示，CFTR蛋白共含有1480个氨基酸，形成了由6个跨膜蛋白的形成的跨膜区（MSD-1，MSD-2），及两个核苷酸的结合区（NBD-1，NBD-2）。调节区R是CFTR所特有的，当该区被PKC或PKA磷酸化时，导致CFTR的立体构象发生改变，氯离子通道开放，离子外流，ATP水解则通道关闭。CFTR的基因突变会影响多个器官的功能，包括肺、肠道、生殖道、胰腺和肝脏等。目前已经记录了超过2000个CFTR突变，其中ΔF508占所有CF病人的三分之二。

3. CFTR与癌症

越来越多的证据证明了CFTR基因的遗传变异可能会增加或降低各种癌症的风险，这表明CFTR可能起到肿瘤抑制因子或肿瘤启动子的作用。值得注意的是，CFTR基因经常在膀胱癌中高度甲基化，但CFTR在肺癌和肺癌病理生理过程中的作用机制目前还不清楚。近年来人们研究了CF患者和CFTR突变携带者患各种癌症的风险，研究发现CFTR功能的失调与多种癌症有关，包括肺癌。此外，目前的研究还表明CFTR低表达会促进鼻咽癌细胞的迁移与侵袭，CFTR高表达会促进宫颈癌与卵巢癌的迁移与侵袭，这些看似矛盾的研究表明，CFTR在癌症的发展中的作用可能具有组织特异性。

参考文献：

[1]Dong Liu，Xian jun，Feng xinjun Wu.Tumor suppressor in lung cancer 1（TSLC1），a novel tumor suppressor gene，is implicated in the regulation of proliferation，invasion，cell cycle，apoptosis，and tumorigenicity in cutaneous squamous cell carcinoma.December 2013， Volume 34， Issue 6， pp 3773-3783.

[2]Maeda T， Hobbs RM， Merghoub T， Guernah I， Zelent A， Cordon-Cardo C， Teruya-Feldstein J， Pandolfi PP： Role of the proto-oncogene Pokemon in cellular transformation and ARF repression. Nature 2005， 433：278-285.

[3]Lohmann CM， Solomon AR. Clinicopathologic variants of cutaneous squamous cell carcinoma. Adv Anat Pathol. 2001;8（1）：27-36.

[4]Sekine I，Sumi M，Ito Y：Gender difference in treatment outcomes in patients with stage III non-small cell lung cancer receiving concurrent chemoradiotherapy.Jpn J Clin Oncol. 2009，39：707-712. 10.1093/jjco/hyp095.

[5]Li J， Zhang JT， Jiang X， Shi X，Shen J，Feng F，Chen J，Liu G，He P，Jiang J，Tsang LL，Wang Y，Rosell R， et al.The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator as a biomarker in non-small cell lung cancer.Int J Oncol.201546：2107-2115.

[6]Sakurai H， Asamura H， Goya T： Survival differences by gender for resected non-small cell lung cancer： a retrospective analysis of 12，509 cases in a Japanese Lung Cancer Registry study. J Thorac Oncol. 2010， 5： 1594-1601. 10.1097/JTO.0b013e3181f1923b.