李玉平，王伦善

(中国人民解放军联勤保障部队第九○一医院检验科，合肥 230031)

甲状腺结节是一种最常见的内分泌代谢性疾病[1-2]，对甲状腺结节的良恶性质进行初步诊断以决定治疗手段是临床经常要面临的问题，鉴别诊断主要依靠病人的症状体征、超声、影像学检查、细针穿刺活检和实验室检查等[3]。一般认为，甲状腺激素(TSH)具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生的作用，可能导致甲状腺结节的发生，TSH降低则恶性结节的可能性较小[4]。亦有研究证明TSH可以对直径大于10 mm甲状腺癌(DTC)的风险进行预测，但对直径小于10 mm的DTC的患病率无预测价值[5]。甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)是自身免疫性甲状腺疾病的生物标记物，有证据表明甲状腺自身抗体是DTC的危险因素[6]，但也有相反的研究结论，没有发现桥本甲状腺炎和DTC之间相关联的直接证据[7]，甚至有研究认为甲状腺抗体阳性是DTC的良好预后指标之一[8]。本研究拟通过回顾性调查研究本院近年来收治的良恶性甲状腺疾病患者的临床资料，分析甲状腺自身抗体和TSH在良恶性甲状腺结节中的表达水平，以确定其在甲状腺结节中鉴别诊断价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集本院2013年3月～2018年9月期间因甲状腺结节就诊行手术治疗且经病理证实的病例，共计500例。DTC 152例，男性占比为25%，平均年龄44.63±13.28岁，瘤体平均直径为19.18±12.06 mm，淋巴结转移率为32.8%。TA 232例，男性占比19.8%，平均年龄为47.56±12.24岁，平均直径为29.85±13.19 mm。NG116例，男性占比22.4%，平均年龄为52±11.35岁，平均直径为30.18±17.56 mm，。病例纳入标准：①已行超声检查证实并行首次手术治疗的甲状腺结节患者；②术前进行一般常规检验、甲状腺功能检验和甲状腺自身抗体检验；③术后常规病理学检查确认为DTC或甲状腺良性结节。病例排除标准：①有甲状腺功能亢进病史患者；②有甲状腺功能减退病史患者；③亚急性甲状腺炎患者；④2型糖尿病患者[9]。判断标准：TPOAb>60U/ml判定为阳性；TGAb >60U/ml判定为阳性；TSH>4.34 μIU/ml判定为阳性。本研究通过医院伦理审查委员会批准，取得患者本人或家属的同意，并签署知情同意书。

1.2 试剂和仪器 血清TSH，TGAb和TPOAb水平检测采用德国西门子公司的全自动化学发光免疫分析仪(ADVlA Cetaur XP System，Siemens，Germany)及其配套检测试剂盒、配套校准品检验。

1.3 方法 患者于清晨采集空腹静脉血3 ml于普通干燥管中，收到标本后离心并分离血清，于4 h内完成测定。采用化学发光法进行TSH，TGAb和TPOAb检测。各检验指标均严格按照本室标准操作规程测定，各项目室内质控在控，国家卫健委临床检验中心各项目室间质量评价成绩合格。

2 结果

2.1 各组良恶性甲状腺疾病中的TSH和甲状腺自身抗体浓度比较 见表1。TSH水平在DTC组、TA组以及NG组比较，经单因素方差分析，差异有统计学意义(P<0.05)；DTC组的TSH水平高于TA组以及NG组，差异有统计学意义(P<0.05)；DTC的TPOAb和TGAb显著高于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 TSH和甲状腺自身抗体在良恶性甲状腺疾病中的比较

2.2 良恶性甲状腺疾病中的TSH，TPOAb以及TGAb的阳性率比较 见表2。DTC组和其余两组良性甲状腺疾病比较，经卡方检验，TSH在DTC组和其余两组良性甲状腺疾病的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)；而TPOAb和TGAb在DTC中的阳性率显著高于其余两组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 TSH和甲状腺自身抗体在良恶性甲状腺疾病中的阳性率比较[%(n)]

2.3 DTC转移性质与TSH和甲状腺自身抗体的相关关系 见表3。转移性DTC和未转移性DTC的TSH，TPOAb和TGAb，经统计学分析差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 TSH和甲状腺自身抗体与DTC转移的关系

2.4 TPOAb和TGAb在良恶性疾病中的诊断效能 ROC曲线分析结果显示，TPOAb和TGAb在鉴别DTC和TA的曲线下面积分别为0.612和0.610，约登指数最大点确定的临界值，TPOAb和TGAb分别为35.65U/ml和25.45U/ml，用于临床诊断的敏感度和特异度均较低，不具有临床诊断价值。TPOAb和TGAb在鉴别DTC和NG的曲线下面积分别为0.577和0.620，约登指数最大点确定的最佳临界值分别为62.75U/ml和15.75U/ml，TGAb在最佳临界点诊断DTC的敏感度为73.7%，特异度为52.6%，具有一定的诊断价值。

(左图：DTC vs TA；右图：DTC vs NG)

3 讨论

近些年来，血清TSH浓度和DTC的发生发展关系研究逐渐受到重视。国内外众多研究对TSH和DTC之间的关系进行了初步探索。术前TSH升高是恶性甲状腺结节的危险因素之一，且与DTC多发病灶及肿瘤浸润程度相关[10]。DTC的TSH水平显著高于良性结节，若TSH<0.5mIU/L则患癌的可能性较小[11]。在一项1 500例前瞻性甲状腺细针穿刺病理学研究显示，术前TSH>5.5 mIU/L比THS<0.4 mIU/L患癌风险增加11.18倍，比TSH 1.8～5.5mIU/L患者风险增加3.88倍[12]。DTC患者的TSH水平明显高于良性结节对照，TSH检测水平在0.4～0.59 mIU/L患癌风险为0.8，而TSH>3.4 mIU/L，则风险增加到3.5倍，甲状腺功能自主性的患者(TSH<0.4 mIU/L)仅见于良性结节患者，DTC患者中未见[13]。即使在DTC手术1年后，TSH值大于1.85 mIU/L也是预测肿瘤复发的独立危险因素[14]。本研究表明DTC，TA和NG的TSH结果，经方差检验分析P值为0.016，结果有显著差异。DTC的TSH阳性率为11.3%，而TA的阳性率仅为5.19%，但本研究中转移性DTC和非转移DTC的TSH水平无明显差异，与其他地区的研究结果不一致[10]，可能与纳入病例以及检测方法不同有关。基础研究证实，TSH是通过P21活化激酶4信号转导通路(PAK4)诱导乳头状癌细胞的分化增殖[15]。TSH升高与DTC的发生发展密切相关，TSH升高可作为DTC诊断的重要预测因子。

有许多研究显示，甲状腺自身抗体可以作为DTC的预测因子，但是两者之间的相关性尚未得到肯定。在一项甲状腺细针穿刺作为诊断金标准的前瞻性对照研究中发现，肿瘤结节患者的TGAb阳性率为20.6%，而良性结节TGAb的阳性率为10.2%，TGAb阳性和TSH >1.0 mIU/L是预测DTC的独立危险因素[16]。国内的一项临床研究表明，DTC的TPOAb和TGAb的阳性率显著高于良性结节，分化型DTC伴随TGAb水平升高者更容易发生甲状腺外部转移，其相对风险较之TGAb阴性者风险增加2.1倍[17]。在DTC中TPOAb水平和淋巴细胞浸润程度相关性较好，而在滤泡状甲状腺癌中则无此现象[18]。也有相反的研究结果，TGAb+TPOAb-的病人和TGAb-TPOAb-的患者比较，两组患者的风险值分别为0.78(0.501～1.214) 和1.23(0.807～1.89)，组间比较无显著差别，TGAb不能作为恶性结节的预测指标[19]。国内一项调查结果显示，DTC抗体阳性患者颈部淋巴结转移高而远处转移比例低，可能是甲状腺抗体的存在抑制了癌细胞远处转移[20]。

本研究表明，DTC的TPOAb和TGAb显著高于TA组和NG组。DTC的TPOAb阳性率为30.2%，而TA组和NG组的阳性率分别为12.5%和13.7%。DTC的TGAb阳性率为26.9%，而TA组和NG组的阳性率分别为15.5%和12.0%。但在转移性DTC和未转移性DTC中的TPOAb和TGAb水平，经统计分析无显著差别。ROC曲线分析结果显示，以TA为对照，TPOAb和TGAb用于临床诊断的敏感度和特异度均较低，不具有临床诊断价值。TPOAb和TGAb在鉴别DTC和NG的约登指数最大点确定的最佳临界值分别为62.75U/ml和15.75U/ml，TGAb在最佳临界点诊断DTC的敏感度为73.7%，特异度为52.6%，具有一定的诊断价值。

综上所述，TSH浓度增加和甲状腺自身抗体水平升高与乳头状DTC的发病有一定的相关关系，上述因素是DTC发生发展的原因还是结果尚不明确，需要肿瘤基础研究进一步来证实。目前可以考虑将其作为甲状腺结节鉴别诊断的依据之一，以期帮助临床进行初步诊断，指导进一步的有创检查以便明确诊断。