肖衡 赵晨阳 谢世伟 李全

[摘要] 目的 分析西樂葆预防唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症（PMO）急性期不良反应（APR）的临床效果。 方法 选取2016年1月～2018年11月四川省攀枝花市中心医院收治的绝经后骨质疏松症（PMO）患者100例，根据随机数字表法，将患者分为对照组和观察组，每组各50例。所有患者均采用唑来膦酸治疗，为预防唑来膦酸所引起的APR，对照组患者采用对乙酰氨基酚进行干预，观察组患者采用西乐葆进行干预。观察两组患者APR发生率;采用视觉模拟评分（VAS）评价两组患者中出现肌肉骨骼疼痛不良反应的疼痛程度;利用16条目中国人骨质疏松症生存质量简明量表（COQOL-16）评价两组患者干预前后的生活质量。 结果 干预后，观察组患者流感样症状发生率、发热发生率、肌肉骨骼疼痛发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。干预第1～3天，观察组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），干预第4、5天，两组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗第3天，观察组患者COQOL-16评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 西乐葆可预防唑来膦酸治疗PMO所引起的APR，减轻肌肉骨骼疼痛程度和发热程度，不降低患者生活质量。

[关键词] 西乐葆;唑来膦酸;绝经;骨质疏松症;急性期不良反应

[中图分类号] R580          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（c）-0077-04

The preventive effect of Celebrex on the acute phase of post-menopausal osteoporosis induced by zoledronic acid

XIAO Heng   ZHAO Chenyang   XIE Shiwei   LI Quan

Department of Orthopaedics， Central Hospital of Panzhihua City， Sichuan Province， Panzhihua   617067， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of Celebrex Prophylaxis Zoledronic Acid on acute phase response （APR） of postmenopausal osteoporosis （PMO）. Methods From January 2016 to November 2018， 100 cases of postmenopausal osteoporosis （PMO） patients admitted to Panzhihua Central Hospital of Sichuan Province were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， with 50 cases in each group. All patients were treated with Zoledronic Acid. In order to prevent APR caused by Zoledronic Acid， Acetaminophen was used as an intervention in the control group and Celebrex was used as an intervention in the observation group. The incidence rate of APR was observed in the two groups， and the pain degree of adverse reactions to musculoskeletal pain in the two groups were evaluated by visual analogue score （VAS）， and the quality of life before and after intervention in the two groups were evaluated by the 16-item Chinese osteoporosis quality of life scale （COQOL-16）. Results After the intervention， the incidence of influenza-like symptoms， incidence of fever， and incidence of musculoskeletal pain in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. On the 1st to 3rd day after intervention， the VAS scores of the musculoskeletal pain in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. On the 4th and 5th day statistically after intervention， there was no significant difference in VAS scores of musculoskeletal pain patients between the two groups of musculoskeletal pain patients （P > 0.05）. On the 3rd day， the COQOL-16 scores of the observation group were not significantly different from those before treatment （P > 0.05）， but lower than the control group， the difference was significant （P < 0.05）. Conclusion Celebrex can prevent APR caused by Zoledronic Acid in treating PMO， reduce the degree of musculoskeletal pain and fever， and not reduce the quality of life of patients.

[Key words] Celebrex; Zoledronic Acid; Menopause; Osteoporosis; Acute phase response

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种骨量减少，骨强度下降的全身性疾病，可分为原发性和继发性两种。绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMO）是继发性OP中的一种，也是临床中常见的疾病[1]。积极治疗PMO对增强骨质强度，减少骨折发生，提高生活质量具有重要的意义。目前研究[2-3]证实，唑来膦酸作为新一代双磷酸盐，已经广泛用于PMO的治疗中，并已取得一定的效果。但唑来膦酸所引起的急性期不良反应（acute phase response，APR）却十分常见，严重影响了患者生活质量。西乐葆是一种新型非甾体抗炎药，已被证实在抗炎镇痛方面具有确切的疗效[4]。但在预防唑来膦酸所引起的APR中却鲜见报道。本研究前瞻性应用西乐葆预防唑来膦酸所引起的APR，取得了一定成绩，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2018年11月四川省攀枝花市中心医院（以下简称“我院”）收治的PMO患者100例作为研究对象。患者年龄52～86岁，平均（67.77±10.21）岁。纳入标准：①绝经患者。②符合《原发性骨质疏松症诊治指南》[5]中关于OP的诊断标准。③患者知情同意进行本次研究。排除标准：①患者或其家属不同意进行本次研究治疗。②患者合并有慢性肝肾功能异常。③患者合并有恶性肿瘤骨转移或甲状腺功能异常及其他影响骨代谢的疾病。④患者存在交流障礙或精神异常及不能完成量表测评。⑤对药物过敏者及近1个月服用非甾体类抗炎药者。根据随机数字表法，将所有患者分为对照组和观察组，每组各50例。对照组患者平均年龄（66.28±10.33）岁，平均绝经时间（15.38±4.42）年;观察组患者平均年龄（68.33±10.20）岁，平均绝经时间（14.95±5.10）年。两组患者年龄、绝经时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

所有患者入院后，均给予骨化三醇软胶囊（青岛正大海尔制药有限公司，生产批号：20151241）0.25 μg/次，3次/d，口服;碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，生产批号：20160118）600 mg/次，1次/d，口服;3 d后，给予唑来膦酸注射液（novartis pharma stein AG，生产批号：20140335）5 mg，配以1000 mL生理盐水，静脉滴注15 min以上，1次。

对照组患者采用对乙酰氨基酚进行干预，具体方法：对乙酰氨基酚缓释片（上海强生制药有限公司，生产批号：20160127）0.65 g/次，2次/d，于唑来膦酸治疗前3 d口服;甲氧氯普胺片（山西云鹏制药有限公司，生产批号：20151119）10 mg/次，1次/d。干预至唑来膦酸治疗后1 d。

观察组患者采用西乐葆进行干预，具体方法：西乐葆（辉瑞制药有限公司，生产批号：20151012）200 mg/次，1次/d，于唑来膦酸治疗前3 d口服;甲氧氯普胺片（山西云鹏制药有限公司，生产批号：201511 19）10 mg/次，1次/d。干预至唑来膦酸治疗后1 d。

1.3 观察指标

1.3.1 APR发生率  观察唑来膦酸治疗后5 d内患者不良反应，包括：是否有流感样症状、是否发热、体温以及是否有肌肉骨骼疼痛等。APR发生率=APR发生例数/总样本数×100%。

1.3.2 肌肉骨骼疼痛程度  利用视觉模拟评分（visual analogue scale/score，VAS）评价肌肉骨骼疼痛患者疼痛程度，嘱患者在一张正面标有0（无痛）和10（无法忍受的剧痛）数字，反面标有0～10刻度的纸条正面，依据自我对于疼痛的感觉，在纸条上划记号[6]。评价人员根据反面刻度，计量患者疼痛程度，并记录。分别于唑来膦酸治疗后第1～5天测量5次。

1.3.3 患者生活质量  利用16条目中国人骨质疏松症生存质量简明量表（chinese osteoporosis-targeted quality-of-life 16 items，COQOL-16）评价患者生活质量。该量表由16个条目组成，反映了患者疼痛症状维度、身体机能维度、社交活动能力维度、心理精神功能维度，每个维度包含4个条目，每个条目含有4～5个等级选项，设置为1～4（5）分，由患者自评作答，总分越低，表示患者生活质量越好[7]。分别于唑来膦酸治疗前和治疗后第3天测评。

1.4 统计学方法

应用统计软件SPSS 20.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率检验，计量资料采用均值±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，比较采用配对t检验，干预1～5 d的VAS评分属于重复测量资料，采用重复测量分析比较，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者APR发生率比较

观察组患者流感样症状发生率、发热发生率、肌肉骨骼疼痛发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 两组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分比较

干预1～5 d，两组肌肉骨骼疼痛患者的VAS评分均降低（P < 0.05）。干预第1～3天，观察组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），干预第4、5天，两组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 两组患者COQOL-16评分比较

两组患者治疗前COQOL-16评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗第3天，观察组患者COQOL-16评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;对照组患者COQOL-16评分高于治疗前，且高于观察组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

唑来膦酸是第三代双磷酸盐，是目前药理活性最强的双磷酸盐类药物，其抗骨质疏松的疗效已被众多研究证实。在常规补充钙剂和维生素D3的基础上，1年注射1次唑来膦酸即可获得非常显著的远期效果[8-9]。但唑来膦酸所引起的APR却具有极高的发生率，这种APR是以类流感样症状、发热、肌肉骨骼疼痛为主，少数反应强烈的患者甚至会出现负性情绪[10-11]。出现APR的原因可能与唑来膦酸抑制法尼基焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase，FPPS）有关[12]，FPPS被抑制后，使T细胞增殖、活化[13]，释放大量炎性因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α等，造成患者出现上述APR症状[14]。

本研究采用西乐葆预防唑来膦酸治疗PMO所引起的APR，结果显示，观察组患者流感样症状发生率、发热发生率、肌肉骨骼疼痛发生率均低于对照组。这一结果提示，西乐葆在预防唑来膦酸引起的APR上较乙酰氨基酚具有更好的效果。以往国内外报道[15-16]显示，目前关于预防唑来膦酸引起的APR，主要以唑来膦酸应用当日给予传统非甾体类抗炎药（对乙酰氨基酚、布洛芬）为主，但APR的预防效果不甚理想[15-16]。同时，也有报道称，超前给予对乙酰氨基酚对于APR的预防效果要优于当日给药[17]。这是因为非甾体类抗炎药起效不是依赖于剂量，而是依赖于机体内累积程度，超前给药在减少大剂量所带来的副作用同时，增加了体内累积效应，从而可起到更好的预防效果。基于以上，为了减少干扰因素，本研究均采用超前3 d给药，结果显示，西乐葆预防唑来膦酸引起的APR效果优于对乙酰氨基酚。

研究[18]认为，肌肉骨骼疼痛是APR中最难以忍受的不良反应，也是引起唑来膦酸治疗后短期负性情绪最主要的因素。为进一步探讨西乐葆对肌肉骨骼疼痛的干预效果，本研究利用VAS评价患者肌肉骨骼疼痛程度。结果显示，干预第1～3天，观察组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分均低于对照组，但在干预第4、5天，两组肌肉骨骼疼痛患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。这一结果提示，尽管观察组患者中仍有部分患者出现肌肉骨骼疼痛，但其VAS评分要低于对照组，并且这种优势在干预早期（第1～3天）即体现出来。

此外，本研究利用COQOL-16量表评价患者生活质量，结果发现，治疗第3天，对照组患者COQOL-16评分高于治疗前，且高于观察组，而观察组患者COQOL-16评分与治疗前无明显差异。COQOL-16量表反映了患者疼痛症状维度、身体功能维度、社交活动能力维度、心理精神功能维度[19]。当患者出现APR时，患者疼痛症状加重，身体功能受限，心理出现负性情绪，这些均会造成患者生活质量下降[20-21]。观察组患者采用西乐葆进行干预，有效地控制了APR发生率，这可能是COQOL-16评分变化不显著的原因。

综上所述，西乐葆可预防唑来膦酸治疗PMO所引起的APR，减轻肌肉骨骼疼痛程度和发热程度，不降低患者生活质量。但同时也应看到，由于本研究是超前给药，并且未设置空白对照，因此无法观察单纯应用唑来膦酸所带来的COQOL-16评分变化，这也是本研究受限的地方。

[参考文献]

[1]  Black DM，Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis [J]. New Engl J Med，2016，374（3）：254-262.

[2]  Miller PD，Pannacciulli N，Brown JP，et al. Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates [J]. J Clin Endocr Metab，2016，101（8）：3163-3170.

[3]  Dempster DW，Zhou H，Recker RR，et al. A longitudinal study of skeletal histomorphometry at 6 and 24 months across four bone envelopes in postmenopausal women with osteoporosis receiving teriparatide or zoledronic acid in the SHOTZ trial [J]. J Bone Miner Res，2016，31（7）：1429-1439.

[4]  Brune K，Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs [J]. J Pain Res，2015，8：105-118.

[5]  中華医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4（1）：2-17.

[6]  卞庆来，邹小娟，戴红，等.绝经后骨质疏松症患者舌象瘀斑指数与骨密度T值及骨痛VAS评分相关性探讨[J].中国骨质疏松杂志，2016，22（3）：326-329.

[7]  何藻鹏，杨德鸿，李丽.中国人骨质疏松症生存质量简明量表的编制与信效度[J].南方医科大学学报，2014（11）：1637-1641.

[8]  郑上团，吴斗，赵恩哲，等.股骨近端防旋转髓内钉固定联合应用唑来膦酸治疗骨质疏松性股骨转子间骨折的疗效[J].中华创伤杂志，2016，32（4）：320-324.

[9]  馬文泽，李文成，丁尔勤.唑来膦酸对骨质疏松性骨折局部骨痂力学强度的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（16）：58-60.

[10]  孟佳，王秋军，范鹰，等.双膦酸盐预治疗减少首次应用唑来膦酸不良反应的研究[J].中国骨质疏松杂志，2017， 23（7）：938-941.

[11]  关媛，高燕玲，李贵庆.唑来膦酸注射液治疗高龄老年性骨质疏松的药物不良反应发生情况研究[J].中国全科医学，2017，20（28）：3522-3526.

[12]  Roelofs AJ，Jauhiainen M，M？觟nkk？觟nen H，et al. Peripheral blood monocytes are responsible for γδ T cell activation induced by zoledronic acid through accumulation of IPP/DMAPP [J]. Brit J Haematol，2009，144（2）：245-250.

[13]  Kobayashi Y，Hiraga T，Ueda A，et al. Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket，inhibits oral epithelial cell migration，and promotes proliferation and adhesion to hydroxyapatite of oral bacteria，without causing osteonecrosis of the jaw，in mice [J]. J Bone Miner Metab，2010，28（2）：165-175.

[14]  王柏松.观察唑来膦酸预防股骨头坏死塌陷的效果及作用机制[J].家庭心理医生，2015，11（1）：216-217.

[15]  Tachibana I，Gehi D，Rubin CD. Treatment of Hypertrophic Osteoarthropathy With Underlying Pulmonary Adenocarcinoma Using Zoledronic Acid [J]. J Clin Rheumatol，2015，21（6）：333-334.

[16]  周淑兰，章志玲，梅志亮.唑来膦酸注射液治疗绝经后女性骨质疏松症不良反应的观察[J].实用临床医学，2015（1）：10-12.

[17]  张玲谦.唑来膦酸治疗老年骨质疏松患者不良反应的预防方法[J].中国医药，2013，8（11）：1615-1616.

[18]  李鲲，张坤，赵胜豪，等.唑来膦酸联合单侧穿刺PKP术治疗老年骨质疏松性椎体压缩性骨折的疗效及不良反应的预防[J].华中科技大学学报：医学版，2017，46（5）：600-603.

[19]  龚国梅，初紫晶，陈丽霞，等.经皮椎体成形术对老年骨质疏松性椎体压缩性骨折患者生存质量的影响[J].中国老年学杂志，2017，37（11）：2749-2750.

[20]  甘发荣，张泰标，胡万钧，等.补肾活血汤联合经皮椎体成形术治疗骨质疏松性胸腰椎压缩骨折的疗效分析[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（4）：526-529，542.

[21]  黄淑纾，王军，林华.唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的有效性和安全性[J].交通医学，2016，30（3）：218-222.