王东轶，商玮，赵智明，蔡辉

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种全身免疫性纤维组织炎性疾病，老年男性居多，发病年龄范围为61～70岁，无论在欧美或亚洲国家，均未能统计其发病率、患病率和病死率，发病机制尚不清楚。IgG4-RD概念于2003年被Kamisawa等［1］提出，目前对本病的认识尚不充分，其临床症状具有多样性、多系统性，伴有血清IgG4增高，组织病理示IgG4浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性脉管炎，常出现类肿瘤表现，临床中易误诊、漏诊。现对1例IgG4-RD的病例资料报告如下。

图1 IgG4相关性疾病腋窝淋巴结穿刺活检组织浆细胞增多（HE染色×200） 图2 IgG4相关性疾病腋窝淋巴结穿刺活检组织IgG4：＞50个IgG4+细胞/高倍视野；IgG4/IgG＞50%（Max Vision法×200）

1 临床资料

男，23岁，因“眼干3年，发现淋巴结肿大1月”于2017年8月16日收住东部战区总医院中西医结合科。病人3年前无明显诱因下出现眼干，病程中出现疲乏胸闷，双腕、双踝关节酸胀，四肢皮肤散在水疱疹，伴有瘙痒，破裂后呈暗红色硬结。多次至外院门诊查红细胞、血红蛋白偏低，血小板计数、球蛋白持续增高，骨髓穿刺结果：骨髓象结合他项检查综合，考虑浆细胞骨髓瘤（涂片中见到6.8%异常浆细胞），未予特殊治疗。2017年7月至东部战区总医院血液科门诊就诊，查体：双侧腋窝淋巴结肿大，双上肢外侧散在暗红色皮疹，余无特殊。辅助检查：血沉增快，球蛋白、抗链球菌溶血素“O”增高，血清IgG4为9 870.0 mg/L，抗核抗体阳性，血清游离K/Λ轻链过剩，免疫固定电泳图谱未见单克隆免疫球蛋白，骨髓穿刺：浆细胞占4.5%，骨髓免疫分型：单核细胞（P7）占2.68%，表达CD38、CD138、CD45、CD19、CD56、CD33、CD27、CD81、ckappa，为克隆性浆细胞。胸椎、腰椎、盆骨、胸部、头颅X线检查未见明显异常。后在外院行双侧腋窝穿刺活检术，送至东部战区总医院病理科会诊：“双侧腋窝穿刺活检”符合IgG4相关硬化性疾病改变（IgG4：＞50个IgG4+细胞/高倍视野；IgG4/IgG＞50%。见图1，2），诊断为“IgG4相关硬化性疾病”。

2017年8月16日至东部战区总医院中西医结合科住院治疗。查体：双侧腋窝可触及淋巴结肿大，双上肢散在陈旧性暗红色皮疹，心肺腹部查体未见异常，辅助检查：血清IgG4为8 880.0 mg/L，免疫固定电泳图谱未见单克隆免疫球蛋白，单特异性游离轻链：K/Λ2.83、免疫球蛋白K轻链274.02 mg/L、免疫球蛋白λ轻链96.67 mg/L，PET/CT提示肝脾饱满，皮肤活检：表皮层小脓肿形成，真皮层纤维组织明显增生伴胶原化，附件及血管周围见少量慢性炎细胞浸润，“骨髓”穿刺活检组织：骨髓组织明显增生活跃，伴浆细胞增多（约5%），诊断为“IgG4-RD”，口服泼尼松15 mg/d。

2 结果

本案例中病人临床表现为眼干、淋巴结肿大、血清IgG4增高、多克隆高丙种球蛋白血症，淋巴结活检病理符合IgG4-RD改变，确诊为“IgG4-RD”，并累及泪腺、淋巴结，考虑病人病情较轻，未出现重要脏器累及，采用单激素治疗，予口服泼尼松15 mg/d。3月后（2017年11月8日）病人入院复诊，病人双眼不适，时有刺痛，左侧较甚，辅助检查：IgG4为6 510.0 mg/L，滤纸试验：右眼3 cm、左眼6 cm，泪膜破裂时间：右眼5 s、左眼6 s，考虑干燥性角结膜炎，嘱病人继续服用泼尼松15 mg/d。

3 讨论

IgG4-RD的发病机制尚不明确，目前认为可能是纤维组织炎症反应触发了发病因子并推动疾病发展，或是IgG1、IgG4浆细胞直接浸润以及某种免疫反应亢进的副产物造成了主要受累器官的损伤。大部分复发的IgG4-RD病人有CD19+重建，故认为IgG-RD可能与体液免疫有关，但少数复发病人并无B淋巴细胞重建，所以推测T淋巴细胞也可能参与本病的发病机制。部分IgG4-RD病人的唾液腺、泪腺、胰腺、肝脏组织活检中发现辅助性T细胞2（Th2）和调节性T细胞（Treg）mRNA高表达，其中Th2分泌白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13，且导致IgG合成增加，嗜酸性粒细胞增多；Treg为保持免疫稳态，分泌IL-10、转化生长因子-β等细胞因子，促进免疫抑制，诱导IgG4与IgE的类别转换［2］，引起血清IgE增高。

3.1临床表现IgG4-RD很少出现发热、乏力、盗汗等全身症状，甚至部分病人可无明显临床症状。根据目前相关文献报道，本病可累及的器官有胰腺、肝脏、胆管、胃、甲状腺、淋巴结、腹膜后、肾脏、涎腺、泪腺、颅脑、皮肤等，其中最常见的是自身免疫性胰腺炎（AIP），其次是眶内肿物、肾小管间质性肾炎、慢性主动脉周炎等，多数IgG4-RD伴有淋巴结、涎腺的累及［3］。此外，本病可伴随抗核抗体低度阳性、低补体、血沉增快、高丙种球蛋白血症、κ或λ轻链过剩等，影像学上本病并不具有特异性［4］，可表现为软组织影、脏器弥漫或局灶性肿大、PET/CT上的高代谢状态。30%～40%病人有支气管哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等病史，故认为本病的发生与过敏史有关，但有待进一步研究证实。

据报道IgG4-RD常合并恶性肿瘤，如IgG4阳性黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，或合并非IgG4-RD受累器官的肿瘤占位，如肺癌、甲状腺癌、直肠癌、胆囊癌等。对于组织活检同时符合IgG4-RD和肿瘤病理表现的病人，该恶性肿瘤继发于原有的IgG4-RD，或是独立发病尚不能确定，甚至并无IgG4亚类抗体可诱导癌化的证据，但有研究表明，IgG4阳性的长期未治慢性炎症持续抗原刺激，可促进B淋巴细胞多克隆增殖，提供诱发恶性肿瘤生长的环境［5］，从而增加了发展成恶性肿瘤的风险，有的可继发淀粉样变［6］，此外，吸烟是本病癌化的高危因素［7］，长期随访过程中，应嘱病人戒烟，并定期查肿瘤指标、本-周氏蛋白、免疫固定蛋白电泳等，以及对发生率较高的恶性肿瘤，如甲状腺癌、肺癌、前列腺癌等进行超声筛查。少数IgG4-RD病人伴有抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎，如肉芽肿性多血管炎，该类病人会出现更加严重的体质量下降及口腔、鼻腔黏膜溃疡，若发现非典型症状的难治性血管炎，需要考虑是否合并 IgG4-RD［8-9］，但在临床中很难分辨这是重叠综合征或是ANCA相关性血管炎继发于IgG4-RD［10］。

3.2诊断要点目前的诊断标准是基于2015年IgG4-RD管理与治疗的国际共识指南，即：（1）一个或多个器官弥漫性或局限性肿大；（2）血清IgG4增高（≥135mg/dL）；（3）组织病理提示：IgG浆细胞浸润（IgG4/IgG≥40%或10个IgG4+浆细胞/高倍镜视野），席纹状纤维化，嗜酸性粒细胞浸润，闭塞性脉管炎。符合1+2+3可确诊，1+3很可能，1+2可能诊断IgG4-RD。IgG4-RD的诊断包括多方面，如临床表现、实验室检验、影像学检查、病理组织学，其中单项指标并不能诊断本病。

近年来，专家们弱化了血清IgG4增高在诊断中的重要性［11］，并将组织病理结果作为金标准。首先，约20%～40%IgG4-RD病人的血清IgG4水平可在正常范围，同时血清IgG4增高亦见于多种其他疾病，如其他自身免疫性疾病（原发性干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、多发性Castleman病和肿瘤，甚至是正常健康人群。其次，影响血清IgG4敏感性的因素诸多，如检测方法、受累器官数目、地域差异等。虽然对血清IgG4诊断本病的正确性存在质疑，但血清IgG4仍存在较高的敏感性和特异性［12］，尤其在没有组织活检的情况下，血清IgG4仍是非常重要的实验室检验指标。

除了IgG4-RD，大量IgG4浆细胞浸润也出现在恶性肿瘤、淋巴瘤、反应性淋巴结病等疾病的组织活检病理中［13］，所以诊断过程相对困难，需要排除恶性肿瘤、肉芽肿血管炎、嗜酸性肉芽肿血管炎、多发性Castleman病等疾病。若在IgG4浆细胞浸润基础上有席纹状纤维化和闭塞性静脉炎可提高诊断的特异性。临床中因本病诊断困难，结合其对激素治疗敏感这一特性，对于高度怀疑IgG4-RD的病人可酌情采取早期激素诊断性治疗。

3.3治疗除外无症状的淋巴结肿大或轻度颌下腺肿大者，无论是有无临床症状的IgG4-RD皆需要积极治疗，否则部分病人可在数周或数月内发生器官不可逆损伤，早期干预治疗的目的就是预防组织纤维化及其对器官的潜在破坏性［14］。

GC治疗仍是目前主要的治疗方式，由于IgG4-RD病人停用GC后复发率较高，所以建议长期服用GC，但同时也有高血压、高血脂、糖尿病、骨质疏松性骨折、感染等不良反应，青少年使用甚至可影响其生长发育。轻症者，累及器官少，可单激素治疗；重症或病位在消化道者，在GC的基础上，可联合使用其他传统免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司和环磷酰胺等，但并不作为一线用药；复发和重叠综合征者，可使用妥昔单抗（RTX）后长期激素维持。RTX作为肿瘤坏死因子α抑制剂，可诱导CD4辅助性T细胞凋亡，防止B细胞刺激T细胞，但RTX联合GC治疗不一定能延长无复发率，且具有增加感染的风险［15］；部分急重症者可采用大剂量GC冲击治疗，或联合生物制剂，或行手术干预治疗（如胆管或输尿管支架手术）。对于IgG4-RD复发病人，应恢复初始GC剂量并合并其他免疫抑制剂，或采用RTX治疗。

3.4病情评估评估病情活动的因素诸多，包括临床表现、影像学、生物学方面等。血清IgG4增高的病人受累器官较多，发病形式更具侵袭性，复发风险较大，诱导缓解期较短［16］，血清IgG4被认为具有抗炎特性，其增高说明炎症反应亢进和病情活动，临床中常用于IgG4-RD病情的纵向评估，但近期专家们认为其不足以作为本病的生物标志物，且根据既往的回顾性多中心研究，单一的指标并不能完全评估病人病情，故提出IgG4反应指数（IgG4-RD RI）以定量的方式评估治疗效果，IgG4-RD RI越高，复发率越高。需关注的是本病的复发预测因素不包括血清IgG4水平和初始GC剂量。

4 分析

病案中病人临床表现缺乏特异性，血清学及骨髓象出现倾向血液系统疾病的高球蛋白血症、浆细胞浸润，病理组织活检又类似反应性淋巴结炎，故确诊时间较长。IgG4-RD属于自身免疫性疾病范畴，大多数病人却初诊于其他相关科室，皆因本病临床表现多样而无特异性。现实中，本病的诊断过程困难，平均确诊时间较长，这与IgG4-RD纷繁复杂的临床症状、病理学表现、检验检查技术水平以及临床医师经验紧密相关。

GC是IgG4-RD的一线基础用药，应早期治疗、长期服用，小剂量GC维持治疗时要坚持随访，谨防疾病复发和激素副作用。该例病人病情较轻，仅累及淋巴结及涎腺，受累器官较少，故采用单一激素治疗。此外，多数报道中RTX的治疗具有很好效果［17］，但由于费用昂贵，临床应用尚不广泛，缺乏系统的临床疗效证据，且部分IgG4-RD可能存在T淋巴细胞参与，RTX作为抗CD20单克隆抗体靶向药物，其应用需要组织病理免疫组织化学结果的支持。针对本病的诊疗仍需探索，进一步了解不同累及病位、不同病理学特征的IgG4-RD发病特点、疗效以及预后的差异。

（本文图1，2见插图10-5）