宁利俐，燕 艳，付希英，李 沫，蔡寒青

(吉林大学第二医院 内分泌科,吉林 长春130041)

研究发现人类基因组可以被广泛转录成大量与疾病发生发展密切相关的非编码RNA(ncRNA)，其中环状RNA是一种内源性非编码RNA，参与人体病理生理过程调控，目前已有多项研究证明环状RNA(circRNA)在糖尿病的发生和发展过程中起着重要的调控作用。

1 环状RNA

真核生物信息的传递过程主要为DNA转录成RNA并翻译成蛋白质。研究表明，人类基因组中至少有90%的DNA 序列是被转录成RNA的，但仅有1.5% 的DNA序列用于编码蛋白质，大部分的DNA序列则被转录成了非编码RNA。环状RNA 是一种内源性非编码RNA，circRNA没有终端结构,如5′端帽和3′端聚(a)的尾巴,是共价闭合形成一个圆形结构。与线性非编码RNA不同，circRNA是由不同的序列和域组合而成，可以分为外显子环状RNA、内显子环状RNA和外显子-内含子环状RNA[1]。外显子环状RNA被认为具有协同转录调控效力，目前主要在神经组织中进行研究[2]，而内含子环状RNA可以在血浆中复制，并通过有丝分裂直接传递到后代，这提示了内含子环状RNA在表观遗传和RNA介导遗传中的潜在作用[3]。与其他非编码RNA相似，circRNA的序列和结构决定了其生物学功能。环状RNA的五个主要功能：(A)调节选择性剪接或转录:稳定的环状RNA和EIciRNAs位于细胞核内，与RNA聚合酶结合促进转录；circRNA与pre-mRNA剪接竞争，降低了线性mRNA的水平，通过改变处理后的mRNA的组成，排除了pre-mRNA的特异性；(B)与RNA结合蛋白(RBPs)的相互作用:circRNA与RBPs和核糖核酸蛋白复合物结合并干扰其功能。由于一个环状RNA可以与多个单位的RBPs结合，因此可以作为RBPs的存储库；(C) miRNA海绵化活性：circRNA与miRNA结合，影响miRNA依赖性靶基因的抑制；(D)滚动循环转译：一些环状RNA可以通过滚动循环放大机制转化为蛋白质；(E)假基因的产生：一些环状RNA被逆转录成cDNA并整合到基因组中；然而，整合的机制尚不清楚[4]。circRNA主要位于细胞质中，具有良好的保守序列，与其他非编码RNA相比具有较高的稳定性[5]，因而可能成为许多疾病新的临床标志物或治疗手段。已有相关文献报道circDDX17在结肠直肠癌中起到重要调控作用[6],circRNA ciRS-7参与调节胰腺癌的增殖和转移[7]。已有研究表明circRNA参与很多疾病病理状况的发展，如糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病、癌症[8]。

2 环状RNA与2型糖尿病

近年来，全球糖尿病的患病率呈快速增长趋势，根据国际糖尿病联盟糖尿病地图集，全球约有4亿人患有2型糖尿病，每年有1000万人被诊断为糖尿病[9]，然而，在糖尿病的早期阶段，大多数患者是无症状的，他们很少去医院寻求诊断和治疗，如果能够在早期阶段强化血糖，就可以减少大血管和微血管并发症的发生率。

2型糖尿病的基本特征是β细胞增殖减少导致胰岛素分泌不足,而细胞的增殖是受细胞周期调控的，因此我们可以推断，细胞周期、有丝分裂等生物过程都可能与胰岛细胞的增殖有关，如果环状RNA能影响这些生物学过程，那么可能就是研究糖尿病发生的新切入点。Zhengzhou Zhao[10]等人发现外周血中环状RNA hsa_circ_0054633可能通过影响细胞代谢和细胞周期的方式参与了T2DM的发病机制。而这种外周血中的circRNA如果能进一步研究，成为诊断糖尿病的生物标志物，也将为后续的糖尿病的治疗、治愈带来新的研究希望。

早在2005年就有人提出糖尿病发病学说的“炎症学说”，目前也得到了广泛的认可，这种炎症不像我们平时遇到的感冒、发热或腹泻等急性感染，而是慢性、低度的炎症反应，多数仅表现为血液中某些炎症因子水平的升高。炎症在2型糖尿病发病的作用主要表现在：炎症可能通过多种途径导致胰岛β细胞的凋亡，或内皮细胞结构和功能的异常，使得胰岛素量减少或者胰岛素在人体内不能发挥正常作用。进一步研究表明，在肥胖人群中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在脂肪组织中过表达，TNF-α在胰岛素抵抗和糖尿病的发生起着重要作用[11]。Yuan Fang[12]等人发现T2DM患者circANKRD36较对照组显著上调，且IL- 6、TNF-α等炎症因子与circANKRD36呈正相关,表明circANKRD36和炎症因子在2型糖尿病之间存在着关联。炎症因子在2型糖尿病的并发症中也起到了重要作用，比如糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化正是内皮系统异常的动脉壁炎症疾病，同样也有其他并发症也是和2型糖尿病相关，未来也会有更多的临床研究取得进展。

3 环状RNA与1型糖尿病

T1DM 以胰岛β细胞永久性破坏为特征，病因迄今尚未明确，目前认为自身免疫异常是其最主要的致病因素。一般来说，抗原呈递细胞与MHC II类分子相关的CD4+辅助T细胞呈递β细胞特异性自身抗原后，巨噬细胞分泌白细胞介素，刺激CD4+T细胞分泌干扰素，接下来，干扰素会刺激其他静息巨噬细胞释放其他细胞因子如IL-1β，肿瘤坏死因子(TNF-α)和自由基，它们对胰腺β细胞会产生毒害作用。β细胞的持续破坏最终导致糖尿病的临床发作。目前有研究表明，部分miRNA可参与到包括T、B 淋巴细胞的激活、炎症因子和趋化因子的产生等自身免疫过程当中[13]，由于circRNA 在功能上可作为miRNA “海绵”， 即circRNAs的表达变化可能影响miRNA的螯合能力，进而导致miRNA 基因靶点的改变，达到调控基因表达的目的。因此circRNA很可能通过调控miRNA进一步影响自身免疫过程，从而影响1型糖尿病的发生发展。

4 环状RNA与糖尿病并发症、相关疾病

在糖尿病并发症中，circRNA 也起到了举足轻重的作用。众所周知，糖尿病的血管病变是常见的糖尿病并发症之一，这也是导致糖尿病病人死亡的主要原因之一，最常见的血管病变有心血管病变，脑血管病变，肾脏、视网膜及皮肤的微血管病变等。其中，视网膜微血管病变多见于青年起病型的糖尿病病人，是造成以后失明的主要原因。糖尿病性视网膜病变主要是由于血糖升高后，小血管管壁增厚，渗透性增大，使小血管更易变形和渗漏。相关糖尿病性视网膜病变的研究发现，circHIPK3的沉默可减轻视网膜血管功能障碍，为环状RNA在糖尿病引起的微血管功能障碍中发挥关键作用提供了证据，并促进了环状RNA定向诊断和治疗新生血管疾病的发展[14]。

同时，在糖尿病与其他相关疾病中，circRNA也有着极好的研究前景。有研究表明，在糖尿病相关精神疾病中，2型糖尿病(T2DM)与抑郁症密切相关，大约10%的T2DM患者表现出抑郁症状，大约五分之二的T2DM患者有述情障碍[15,16]。因此，T2DM患者患抑郁症的风险较高。此外，伴有抑郁障碍的T2DM患者预后也普遍恶化。Guangjian Jiang[17]等人首次对伴有或不伴有抑郁的T2DM患者进行了自然表达的circRNA谱的功能分析和预测，发现hsa-circRNA_003251、hsa-circRNA_015115、hsa-circRNA_100918、hsa-circRNA_005019可能作为未来干预研究、诊断和治疗T2DM合并抑郁的生物标志物和潜在治疗靶点。此外，随着中国人口老龄化，心血管疾病死亡人数迅速增加，Xuejie Li[19]等人首次证实某些circRNA与T2DM合并CAD相关,其中Hsa-circRNA11783-2与T2DM合并CAD的相关性最强，为T2DM与CAD的研究做出了很大的贡献。

随着近年来大量circRNA 的发现，其重要性逐渐引起了学者们的高度重视。已有众多研究表明环状RNA与糖尿病有着紧密的关联。环状RNA作为非侵入性标记物可以很容易地通过外周血进行检测，特异性和敏感性较高，因此很可能成为诊断糖尿病和糖尿病前期的一个非常有用的潜在工具，但更多研究结果需要在更大更多样化的人群中进一步地验证，未来，我们也将持续关注这一领域。