张 伟，张 奇，吴晓龙，张瑞锋，刘林林

(吉林大学第二医院 放疗科，吉林 长春130041)

1 病例资料

男，60岁。因右下肢疼痛就诊于我院。患者缘于2年前无意间发现前胸壁肿物，质硬，无压痛，局部皮温不高，呈进行性增大。胸部CT检查示胸骨前方偏左约3、4肋软骨水平见软组织密度影，界线尚清。遂于我院行前胸壁肿物切除术，术后病理：(胸壁)淋巴造血系统恶性肿瘤，考虑为弥漫大B细胞淋巴瘤，伴浆细胞样分化，浸润横纹肌(图1)。免疫组化染色结果：CK(AE1/AE3)(-)、CD38(+)、CD138(-)、EMA(-)、CD79a(-)、Ki67(阳性率60%)、CD20(-)、CD3(-)、CD99(-/+)、MUM1(+)、LCA(+)、MPO(-)、CD34(-)、Vimentin(+)、PAX-5(-)、Bob1(+)、Oct2(+)、EBER(-)、CD30(散在+)、CD2(部分+)、CD4(+)、CD7(-)。术后患者未行化疗，于我科行胸壁放射治疗，靶区剂量50Gy。1年4个月前患者再次出现胸壁肿物，于我院行左胸壁肿物切除术，术后病理：(左胸壁)恶性淋巴造血来源肿瘤，该肿瘤为复发肿瘤，形态和上次一样，符合B细胞来源非霍奇金淋巴瘤，伴有浆细胞分化，肋骨及横纹肌均见有侵犯(图2)。免疫组化染色结果:CD20(-)、CD79a(-)、CD38(+)、CD138(-)、MUM1(+)、CD3(-)、Ki67(阳性率40%)、CD43(-)、EMA(散在弱+)、CD30(+)、ALK(-)。术后患者于外院行6周期CHOP方案化疗，期间患者出现右下肢不适，未及时诊治。5个月前患者因上颚肿物于外院行手术切除，术后病理提示骨外浆细胞瘤。患者于北京某医院行来那度胺+顺铂+依托泊苷+地塞米松方案化疗2周期，治疗期间患者右下肢疼痛，逐渐加重。现患者为行进一步诊治入院。病程中患者饮食睡眠尚可，二便正常，右下肢活动时疼痛，休息时缓解。否认高血压、冠心病、糖尿病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认食物、药物过敏史；否认家族遗传性疾病史。查体：体温36.7℃，脉搏80次/分，呼吸16次/分，血压124/70 mmHg。无贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大。前胸壁可见长约7 cm术痕，愈合良好。心肺无异常，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，右下肢叩击痛。入院后行膝关节MRI示右股骨远端及胫骨、髌骨多发异常信号，考虑肿瘤转移所致(图3)。全身骨扫描检查示：左侧部分肋骨放射性分布不均，结合病史，考虑术后改变；右股骨远端及右侧膝关节、右侧胫骨中上段异常放射性浓聚影，考虑骨破坏可能。经血液科医师会诊，完善相关检查，血常规示：白细胞总数2.6×109/L，中性粒细胞计数1.5×109/L，红细胞计数4.05×1012/L，血红蛋白含量135 g/L，血小板计数182.0×109/L；查血生化：谷丙转氨酶23 U/L，谷草转氨酶21 U/L，总蛋白71.8 g/L，白蛋白45.3 g/L，肌酐85.0 μmol/L，尿素氮5.14 mmol/L，β2微球蛋白2.35 μg/ml；IgG 938 mg/dL，IgA 141 mg/dL，IgM 64.2 mg/dL，IgD 2.17 g/L；血清κ轻链801 mg/dL，血清λ轻链528 mg/dL，尿κ轻链<1.85 mg/dL，尿λ轻链260 mg/dL；末梢血涂片、凝血及D-2聚体、尿常规、粪常规均未见异常。提检骨髓穿刺(髂骨)及血尿免疫固定电泳检查，骨髓涂片示：骨髓增生活跃，粒红比例减低，粒系各阶段细胞可见，以偏成熟阶段粒细胞为主；红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主；浆细胞散在可见；巨核细胞不少，以分叶核为主；网状纤维染色(MF-0级)。骨髓流式细胞术分析及骨髓液染色体核型分析均未见异常。血尿免疫固定电泳检查示：IgD-LAM型M蛋白血症，尿本周蛋白阳性。结合患者病史及辅助检查，明确诊断为伴髓外病变的多发性骨髓瘤(IgDλ型，DS III A期，ISS I期)。患者转入血液科行5周期PAD方案化疗(硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松)及抗骨转移治疗，疼痛明显缓解。继续给予9周期PCD方案化疗(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)，患者病情持续稳定。

2 讨论

多发性骨髓瘤(MM)首发临床表现复杂多样，初诊误诊为其他疾病在国内外文献中屡有报道。曾敏等[1]对误诊疾病数据库的回顾性研究发现，MM误诊疾病多达131种，涉及16个系统或专科，常见误诊疾病包括骨质疏松症、肾炎、肾功能不全等。本例患者首发症状为胸壁肿物，术后病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化，8个月后患者胸壁肿物复发。患者接受CHOP方案化疗后出现上颚肿物，术后病理提示骨外浆细胞瘤，5个月后出现骨质破坏，进一步检查发现患者血液及尿液中含有异常免疫球蛋白，最终明确诊断为IgDλ型MM。分析其误诊原因主要包括以下几个方面：①临床上以EMD为首发症状的MM少见，来自我国的一项单中心回顾性研究发现，有4.8%的MM患者在诊断时即伴有EMD[2]。目前国内外报道的MM髓外浸润部位涉及皮肤、肌肉软组织、淋巴结、睾丸、胸膜等多个组织或器官[3，4]，且MM起病隐匿、临床表现缺乏特异性，对于因EMD就诊的患者，临床医生往往不会首先考虑MM，极易造成误诊。②本例患者髓外浸润性浆细胞病理特殊，形态学上与淋巴瘤细胞难以区分，需要靠免疫组织化学进一步鉴别诊断。多数恶性肿瘤性浆细胞分化良好，在形态学上与成熟浆细胞相似，易于辨别[5]。然而，文献报道有少数浆细胞瘤患者肿瘤性浆细胞分化较差，在形态学不具备典型浆细胞特点，极易与B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化相混淆[6]。本例患者先后两次出现胸壁肿物，病理标本镜下可见胞核较大且大小一致、核仁明显的不典型浆细胞，形态学上似B细胞淋巴瘤，病理医师忽视了免疫组化的鉴别诊断价值，误诊为伴浆细胞分化的弥漫大B细胞淋巴瘤。绝大多数弥漫大B细胞淋巴瘤表达CD20及CD79a等B淋巴细胞标记[6]，而CD38及CD138是MM浆细胞特异性标记物，且CD38特异性似乎更高[7]。本例MM患者两次病理结果均不表达常规B细胞标记CD20及CD79a，没有充分的证据支持弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断。虽然CD138阴性，但CD38表达阳性提示浆细胞来源恶性肿瘤。该例患者骨髓穿刺未见异常克隆性浆细胞，考虑为病灶局限性分布；染色体核型分析未见异常，但患者全身多发骨质破坏及异常IgD免疫球蛋白等均支持IgD型MM诊断。③临床医生对患者病史缺乏足够的思考，未及时行全面细致的检查发现误诊。患者初次胸壁肿物病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤，临床医生未补充骨髓穿刺活检及PET/CT等检查辅助诊断。患者上颚肿物与胸壁肿物病理类型不同，临床医生满足于现有诊断，未深入行血液系统相关检查查明原因。

图1 多发性骨髓瘤患者胸壁肿物首次切除术后病理检查示：肿瘤细胞在形态学上与淋巴造血系统恶性肿瘤难以区分(HE×100)；图2 多发性骨髓瘤患者胸壁肿物复发术后病理检查示：肿瘤细胞形态和首次病理结果一致，与淋巴造血系统恶性肿瘤难以区分(2a：HE×100，2b：HE×200)；图3 多发性骨髓瘤患者膝关节MRI检查示：右股骨远端及胫骨、髌骨多发异常信号，考虑肿瘤转移所致。

通过对本例MM患者诊治经过的分析，我们对如何在临床上减少或避免疾病误诊有了深刻的认识。一方面，病理科医生应充分认识到免疫组化在病理诊断中的价值，结合细胞形态学及免疫组化结果鉴别诊断。另一方面，临床医生应养成批判的临床思维，即使病理诊断是多数疾病诊断的金标准，在疾病诊断过程中也应综合分析，补充并完善相关检查检验以辅助诊断，减少误诊误治。