刘洪辰 吕潇

【摘 要】本文通过检索并分析国内制药领域的专利申请文件，从中获得了国内制药企业的专利申请布局和研发趋势，并针对重点企业的重点药物的专利布局策略进行了分析，这对促进我国制药行业的发展，增强企业竞争力具有积极意义。

【关键词】专利布局;仿制药;中间体;晶型

高技术性、高收益性、高风险性是医药产业的主要特点。在新药研发阶段，企业面临着研发成本高（平均26亿美元）、研发周期长（通常需10年以上）、成功与否的不确定性大等制约因素。

仿制药行业自20世纪80年代迅速发展，目前中国有5000多家制药企业，其中近99%为仿制药制药企业，95%的药品批文为仿制药批文。目前中国已有多家通过美国FDA制剂质量认证并自主拥有ANDA文号的制药公司。本文将以其中具有代表性的华海药业为例，通过对其专利申请态势和国内外专利布局的分析，汲取经验，为国内仿制药产业提供参考和借鉴。

一、专利布局分析

（一）整体申请趋势

自2003年华海药业提出第一件专利申请开始，其申请量整体保持上升趋势，2010年专利申请量突破30件，2017年突破50件。

从华海药业的专利受理局可以看出，国家知识产权局的受理量最多（353件），占总量的78.24%，其次依次是世界知识产权组织（56件，12.1%）、欧洲专利局（25件，5.4%）、美国（22件，4.75%）、西班牙（5件，1.08%）和日本（2件，0.43%）。由此可以看出，除根据法律规定在国家知识产权局提出专利申请外，华海药业也针对欧洲、美国、日本的海外市场进行了专利申请，并初步形成了网状布局。

（二）技术主题类型分析

从华海药业的专利布局来看，其专利申请主要集中在C07D、A61K、A61P、C07C四个小类，即药物的制备方法和剂型。通过分析小类A61P（即化合物或药物制剂的特定治疗活性）下的大组可以发现，其申请的药物的治疗领域包括治疗神经系统疾病的药物（A61P25）、治疗心血管系统疾病的药物（A61P9）、治疗代谢疾病的药物（A61P3）、抗腫瘤药（A61P35）、治疗消化道或消化系统疾病的药物（A61P1）等，体现了其在多个药物领域的研发能力。

在专利开发策略上，华海药业的申请文件中引用日本第一三共、美国默克、日本帝人等多家公司的专利文献，并以药物晶型、制备方法和制剂及复方作为仿制的突破口。

值得注意的是，国内制药企业往往很少涉足晶型及中间体的制备方法，而华海药业针对缬沙坦、奥兰扎平、布南色林、普拉格雷、他打那非、硫酸氢氯吡格雷等，申请了上百件关于药物晶型和中间体的专利，体现出了其作为国内仿制药企业龙头的攻坚及创新优势。专利申请CN200410067407中公开了氯沙坦钾新晶型，CN200410067406中公开了缬沙坦新晶型，CN200610027757中公开了培哚普利新晶型，围绕上述晶型生产出的仿制药、原料药也成为了华海药业占领市场的主打产品。

晶型药物是仿制和化学药物研发的关键环节，晶型的质量是提升药品质量与保持药品市场竞争力的关键因素。在原研药企业和仿制药企业的争夺中，谁能够在专利药的制备工艺之外仿制出一种新的晶型，谁就能够在药物晶型的争夺中抢占战略高点。世界上一些大型仿制药企业，如以色列梯瓦、瑞士山德士、美国迈兰等都十分注重晶型药物的仿制和研发，针对目标产品开发出了多种新的晶型。而与上述国外大型仿制药企业相比，华海药业在晶型的仿制种类上还较为单一，仅有涉及布南色林的专利申请（CN200810203893和CN200810203891）;涉及他达拉非的专利申请（CN201110290260和CN201611002616）是对同一药物的多种晶型的专利申请。

华海药业于2007年提交了首个PCT申请WO20070249311A1，公开了一种噻吩并四氢吡啶乙腈化合物的合成方法，之后又陆续递交了上百件国际专利申请，这其中涉及到剂型和药物中间体及其制备方法的专利占78%，这也从侧面反映出华海药业在海外的主要市场多集中在药物制剂和原料药。周密的专利布局也为华海药业在海外市场的发展提供了保障，据华海药业官网数据，截至2017年华海药业在美国FDA获批的ANDA产品共有42个，其中25个已在美国上市。华海药业申请的奈韦拉平200mg口服片剂的ANDA也成为了我国首个获得FDA批准的ANDA。

（三）重点药物分析

缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，瑞士汽巴-嘉基公司于1995年就代文缬沙坦在美国获得了专利授权。缬沙坦是华海药业较早进行研发和专利布局的产品，现以缬沙坦药物为例，分析华海药业的具体专利布局。

华海药业于2004年和2007年分别就缬沙坦新晶型（CN200410067406）和合成方法（CN200710038346）申请了专利，并于2011年获得了专利授权。目前华海药业就缬沙坦药物共申请专利24件，其中在中国申请的专利占了绝大多数（21件），可见该药物的主要市场是中国。其申请内容包括晶型和中间体的制备（2件）、药物剂型（7件）、制备方法（11件），这一方面反映出华海药业是以原料药和剂型药为重点的研发和生产模式，另一方面也显示了其在国内围绕核心药物进行逐级网状布局的专利策略。

关于缬沙坦的唯一一件向美国专利局递交的申请为2016年递交的US20160347723A1，其公开了一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法，可见该精制方法为其核心专利，而以制备方法进行专利申请可能是考虑到了美国特有的橙皮书（orange book）制度。根据Hatch-Waxman Act法案的要求，FDA出版《经治疗等同性评价批准的药品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）一书（俗称“橙皮书”），该书列出了所有被FDA批准的处方药和非处方药相关的专利的独占信息，为日后仿制药企业开发仿制药、进行仿制药申请或专利诉讼提供参考资料。值得注意的是，FDA明确规定了橙皮书中收录专利类型仅包括活性药物成分（化合物）、晶型、组合物、剂型、用途，而橙皮书中禁止收录的专利类型包括代谢物、中间体、制备方法、未经批准的适应症、包装。包括上述缬沙坦异构体的制备方法在内的华海药业在美申请的22件专利申请，它们的专利类型全部为中间体或制备方法，可以看出华海药业在进行海外专利布局时有意针对橙皮书制度进行了规避。

二、结语

与国际上大型原研药和仿制药企业相比，国内医药企业在专利药物研发和专利的国际保护方面还处在初级阶段。国内仿制药企业，应更加注重晶型药物研发，避免同质化竞争，从Me-too模式向Me-better甚至Me-best转变，进而涌现出越来越多的世界一流制药公司。