陈雨扬，周畅玓，毛 敏，崔慧娟，袁 焱，柳 芳#

(1.中日友好医院药剂科，北京 100029； 2.大理州人民医院药剂科，云南 大理 671000； 3.中日友好医院中西医结合肿瘤科，北京 100029; 4.北京中医药大学东直门医院药剂科，北京 100700)

2018年8月，我国首个肿瘤免疫治疗药物程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂纳武利尤单抗注射液获批上市。多项临床试验结果已证实，PD-1抑制剂可提高总体应答率和无进展生存期，故被推荐为中晚期肺癌的二线治疗方案[1-2]。但PD-1抑制剂与传统化疗、靶向治疗的机制不同，会发生肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应(immune-related adverse Event，irAE)，这对于临床治疗团队是新的挑战[3]。作为临床药师，有必要尽快积累和总结PD-1抑制剂的临床用药经验，制订用药监护计划，及时识别irAE，提出相应的防治措施，促进合理用药，保障患者用药安全。现通过梳理临床药师参与1例肺癌患者使用纳武利尤单抗注射液治疗后出现免疫相关性间质性肺炎的过程，总结PD-1抑制剂免疫治疗及其免疫相关性肺炎治疗过程中的用药监护内容，以期为临床药师参与肿瘤免疫治疗提供经验。

1 病例资料

某63岁男性患者，因“诊断肺腺癌4年，肺鳞癌2个月”于2018年10月26日入中日友好医院行第3个周期免疫治疗。2014年5月，患者诊断为“肺腺癌”，于2014年5月15日行右肺中叶切除术，术后先后给予：靶向治疗，吉非替尼片，疗效评价为疾病进展(progressive disease，PD)；一线化疗方案PC方案(顺铂+环磷酰胺)，疗效评价为PD；紫杉醇+贝伐单抗，疗效评价为PD；培美曲塞+贝伐单抗，疗效评价为PD。治疗期间，患者间断有咳嗽、气短、呼吸困难及乏力症状，并于2个月前加重入院，查肺动脉CT血管造影除外肺动脉栓塞；行纤维支气管镜取左主下段、左下叶基底段支气管结节处活检，病理报告提示低分化鳞状细胞癌。免疫组化检查结果：细胞角蛋白7(-)，甲状腺转录因子-1(-)，Napsin A(-)，P40(+)，P63(+)，细胞增殖相关核抗原(克隆号：MIB-1)(80%)。特殊染色结果：PK-1(-)，PD-L1(+，15%肿瘤细胞+)。于2018年9月25日予以长春瑞滨+纳武利尤单抗免疫治疗；2018年10月11日行第2个周期纳武利尤单抗免疫治疗。刻下症见咳嗽，喘息，活动后喘甚，胸闷憋气，乏力，精神欠佳，睡眠可，大小便无明显异常，体质量无明显异常。既往史：否认高血压病、糖尿病及心脑血管病史；无食物或药物过敏史；下肢静脉血栓1年，高脂血症6个月，未予以药物治疗；个人吸烟40年，20支/d，已戒1年余；无冶游史，无家庭性遗传病史。入院体格检查：体温37.0 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高175 cm，体质量65 kg，体表面积1.8 m2，美国东部肿瘤协作组体力状况评分为3分，疼痛数字评分法评分为0分；右肺呼吸音几不可闻，左肺可闻及极少量湿性啰音；体表未触及淋巴结肿大，皮肤黏膜无黄染。辅助检查：血常规检查结果显示，白细胞计数12.35×109/L，中性粒细胞计数10.05×109/L，红细胞计数3.95×1012/L；凝血六项检查结果显示，纤维蛋白原11.33 g/L，D-二聚体0.74 mg/L；生化检查结果显示，尿糖6.86 mmol/L，Na离子浓度132 mmol/L。入院诊断：(1)右肺中叶腺癌rT1N3M1 Ⅳ期，EGFR21 L858R(+)，T790 M(-)，肿瘤突变负荷为14 mut/Mbps，双侧锁骨区、纵隔、右肺门、腹膜后和腹动脉旁淋巴结转移；(2)左肺下叶鳞癌；(3)肺部感染。

2 主要治疗经过

入院第2日：患者咳嗽、无痰，喘息，右肺呼吸音几不可闻，左肺可闻及极少量湿性啰音。患者右肺中叶腺癌Ⅳ期多年，2018年新发左肺鳞癌，现入院行第3个周期免疫治疗。主要治疗药物见表1。

表1 患者入院第2日使用的主要治疗药物Tab 1 Main treatment drugs used by the patient on the second day of admission

入院第3日：患者喘息较前加重，出现痰中带血丝。治疗药物除纳武利尤单抗外，其他药物同第2日，见表1。

入院第5日：患者仍咳嗽，喘息，生命体征平稳，神志清晰，精神可。胸部CT检查结果提示(与前次比较)，右肺中叶术后，双肺多发转移瘤；右肺上叶结节、空洞减少，左肺磨玻璃影。请放射科、呼吸科和临床药师会诊后，考虑免疫相关性肺炎，根据美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南，建议使用皮质类固醇治疗。主要治疗药物见表2。

表2 患者入院第5日使用的主要治疗药物Tab 2 Main treatment drugs used by the patient on the fifth day of admission

入院第8日：患者咳嗽、喘憋较前明显缓解，未诉其他不适。复查胸部CT结果提示(与前片比较)：右肺中叶术后，双肺多发转移瘤；右肺上叶结节、空洞变化不明显，左肺磨玻璃影减小。考虑免疫相关性肺炎较前好转，医师将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至80 mg，静脉滴注，1日1次，继续观察患者喘憋症状变化，监测血压、心率、呼吸及血氧分压。

入院第12日：患者自诉无咳嗽、喘憋。听诊呼吸音尚清，未闻及干湿性啰音。应患者要求，出院。

3 药学监护

由于PD-1抑制剂在我国的临床使用时间较短，临床药师有必要进一步深化认识PD-1抑制剂的临床应用。通过梳理临床药师参与本例肺癌患者的免疫治疗过程，总结用药监护内容如下。

3.1 肿瘤免疫治疗药物的药学监护

肿瘤免疫治疗相关不良反应可能会发生在治疗的任何阶段，提示临床治疗团队不仅需关注药物的疗效，还应关注患者症状和体征，及时识别irAE。针对肿瘤免疫治疗药物纳武利尤单抗，参考Micromedex和NCCN指南[4-7]，制订用药监护表(见表3)，以便促进合理用药，减少不良反应发生。另外，区别于肿瘤的化疗、靶向治疗，肿瘤免疫治疗的疗效表现为特殊缓解模式[8]；而且，考虑到irAE有可能在治疗期间或治疗完成后的任一时间发生，故应持续关注患者情况，做好用药教育，建立定期随访机制，以保证患者用药安全。

表3 肿瘤免疫治疗药物——纳武利尤单抗的药学监护表Tab 3 Medication monitoring table for tumor immunotherapy drugs—Nivolumab

3.2 免疫治疗相关间质性肺炎治疗的药学监护

入院第4日，患者咳嗽、喘息加重，胸部CT检查结果提示左肺磨玻璃影较前增多，请放射诊断科和呼吸科会诊后考虑可能与免疫治疗相关。查阅《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2019.V1》，结合患者症状和胸部CT检查结果，考虑为免疫相关性肺炎，属于2级不良反应(见表4)，建议医师遵循指南使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，激素至少使用6周后开始减停。免疫治疗在解除免疫系统抑制状态的同时，也由于免疫系统功能的恢复可能导致irAE，如皮肤毒性、腹泻及结肠炎、肝脏毒性、免疫治疗相关性肺炎和内分泌系统毒性等[9]。其中，免疫治疗相关性肺炎的总体发生率较低(1.1%)，但致死率较高，常因与肺部感染、肺部原发肿瘤进展等症状相似而被忽视，导致病情加重。免疫治疗相关性肺炎的临床表现主要包括气短或呼吸困难、咳嗽、发热和低氧。与感染性肺炎相比，免疫治疗相关性肺炎发热少见，更容易出现呼吸衰竭；也有少数患者无临床症状，但会出现肺部影像学改变。免疫相关性肺炎的管理见表4。免疫治疗相关性肺炎的影像学特征主要表现为磨玻璃影、网格状影和实变影[10-11]。根据NCCN指南，对于免疫治疗相关性肺炎，推荐使用长期(≥6周)、大剂量[甲泼尼龙或泼尼松1～2 mg/(kg·d)]糖皮质激素治疗。使用糖皮质激素治疗存在风险：(1)对于存在较高胃炎风除的患者，可服用组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，故本例患者使用了奥美拉唑、法莫替丁和泮托拉唑钠；(2)存在发生骨质疏松的风险[12]，建议补充维生素D和钙以降低骨质疏松症发生风险，故本例患者使用了碳酸钙片和骨化三醇胶丸；(3)增加感染风险，应给予抗感染药并监测血常规，故本例患者在开始使用的拉氧头孢钠的基础上升级为头孢哌酮钠舒巴坦钠，并加入了莫西沙星防止机会性感染；(4)会引起心律不齐和血压改变，需监测心率、血压；(5)会诱发糖尿病[13]，需监测血糖。另外，使用糖皮质激素治疗，症状有所改善后，如果糖皮质激素快速减量，容易引起肺炎的反复[14]。但由于免疫相关性肺炎使用皮质类固醇药物治疗尚无统一的具体减停原则，目前主要根据临床经验用药，故本案例中，医师以2 mg/(kg·d)的剂量治疗3 d后，患者症状改善，开始缓慢减量。

表4 免疫治疗相关性肺炎的管理Tab 4 Management of immune-related pneumonia

3.3 其他

除免疫治疗的监护外，临床药师对本案例中二羟丙茶碱注射液、盐酸氨溴索注射液的给药方法存在异议。查阅药品说明书，二羟丙茶碱注射液的给药方法为静脉滴注，盐酸氨溴索注射液为慢速静脉注射。肌内注射和加药入壶的给药方法没有证据可支持，仅为经验性使用方式，增加了用药风险。与医师沟通后，医师表示采纳。

目前，肿瘤免疫治疗对晚期非小细胞肺癌的一线、二线和多药耐药后治疗的疗效均优于传统化疗，故越来越受到临床关注。但因为免疫治疗药物上市时间短，临床治疗团队尚缺乏鉴别免疫治疗相关不良反应的经验，故建议在关注临床疗效的同时重视irAE，重点进行用药监护。尤其是免疫相关性肺炎、肺部感染与肿瘤进展症状相似，如本案例中使用抗菌药物效果不明显后，考虑到是免疫治疗引起的相关性肺炎，使用皮质类固醇后症状得以缓解。本案例提醒临床治疗团队，对于irAE，应早发现、早诊断、早治疗，提高患者的临床获益。