涂玉凤，李丽娜

(广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405)

肺淋巴管肌瘤病( pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM )是一种以弥漫性肺间质病变为主要临床特征的肺部罕见病，分为散发性淋巴管肌瘤病(sporadic LAM，S-LAM) 和遗传型结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病(tuberous sclerosis complex associated lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM)[1]。成年女性TSC患者患LAM比例约为30%～40%[2]。近年来，肺淋巴管肌瘤病的个案报道不断涌现，但PLAM症状多样，临床表现缺乏特异性，导致该病误诊、漏诊现象较普遍。现将我院收治的1例肺淋巴管平滑肌瘤病报道如下，并通过相关文献复习，探讨其发病情况、临床表现、影像学特征及病理特点、诊断治疗及预后。

1 临床资料

患者女性，21岁，因“右侧胸闷痛1周”于2017年9月5日入院。患者于1周前无明显诱因出现右侧胸闷痛，曾至某三甲医院就诊，行胸部DR示：右侧气胸(50%～60%)，予行右侧胸腔闭式引流术1周后，胸腔引流管内仍有气泡溢出，进一步行胸部CT(图1)：(1)双肺间质纤维化改变，考虑淋巴管肌瘤病，胸骨及多个椎体及附件骨质硬化，结合患者既往有视网膜胶质瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipomas，AML)病史，考虑结节性硬化综合征；(2)右侧气胸，肺组织压缩约40%；(3)右肺下叶含气不全。为行进一步治疗入住我院。患者既往曾于2009年在外院行视网膜胶质瘤手术。2015年在外院行右肾血管平滑肌脂肪瘤手术。否认其他慢性病史，否认传染病史、过敏史、家族遗传性疾病史。体格检查：体温：36.3 ℃，呼吸：22次/分，脉搏：86次/分，血压：125/80 mmHg。患者神清，全身浅表淋巴结无肿大。额面部及口鼻三角区可见红褐色多发斑丘疹。右上肺触觉语颤减弱，叩诊鼓音，呼吸音减弱，双下肺闻及细湿性啰音。心率:86次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，无明显压痛反跳痛，肝、脾肋下未触及，肾区叩击痛(-)。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。入院辅助检查：自免五项：补体C3 1.65 g·L-1，风湿三项：C反应蛋白：15.6 mg·L-1；血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、肌钙蛋白均未见异常。2017年9月8日查胸片示：符合右侧液气胸引流术后，现右肺压缩约15%，少量积液，右下肺炎症。患者于9月11日在全麻下行胸腔镜右侧肺大疱楔形切除术+胸膜固定术，术后复查胸片对比前片(2017-9-8)：右肺较前复张，右侧胸腔积液基本吸收，考虑右下肺炎症较前进展，左侧气胸，左肺压缩约70%。9月12日行左胸腔闭式引流术，术后复查胸片(图2)：符合双侧液气胸引流术后，现右侧少许气胸，肺组织压缩约10%，左肺组织已复张；右下肺炎症较前稍进展。术后病理回复：右肺淋巴管肌瘤病。免疫组织化学(图3)：肺组织内见多个小囊肿组成，梭形细胞增生分布于囊肿的边缘，或沿着血管、淋巴管和细支气管分布；瘤细胞胞浆红染，核圆形或椭圆形，未见明显异型性。IHC结果(1号片)：SMA(+++)、D2-40(-)、HMB45(++)、Desmin(+++)、Ki-67(<2%+)，PR(+)。符合(右肺)淋巴管肌瘤病。确诊后患者拒绝使用雷帕霉素治疗，予以对症处理，患者症状缓解后出院。

注：A:双肺间质纤维变；B:双肺对称散在囊腔；C:右侧气胸；D:右肺下叶炎症。

图1胸部CT图

图2 胸片示右侧少许气胸，肺组织压缩约10%

图3 肺活检显示肺组织内见多个小囊肿组成，梭形细胞

2 讨 论

PLAM是一种肺部罕见病，有孤儿肺病之称，其发病机制目前尚未十分明确。PLAM以弥漫性肺间质病变为主要临床特征，好发于育龄期女性，妊娠、月经期、使用雌激素或避孕药可使病情加重，其中妊娠期女性PLAM发病率比健康人群高11倍[3]。大量基础研究表明，PLAM具有明显的性别特征，在PLAM患者组织中雌激素、孕激素受体阳性，由此推测PLAM与女性性激素相关[4]。但当患者接受抗雌激素治疗后，疗效并不确切，Oprescu等[5]报道激素疗法会增加死亡或肺移植风险，由此推断可能存在其他方面的防病机制。有研究认为该病与结节性硬化症相关[6]，分子生物学研究表明：PLAM与结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC) TSC2基因杂合体缺失(loss of heterozygosity，LOH) 及突变密切相关[7]。TSC2定位于染色体16p13区域，TSC2基因杂合体缺失影响基因的翻译与表达，引起哺乳类雷帕霉素蛋白激酶(mTOR)持续活化，导致平滑肌细胞的异常增殖[8-9]。因此目前有学者认为TSC2 LOH可能是导致PLAM发生的遗传基础。

PLAM的早期诊断十分困难，误诊率高。大部分PLAM患者早期没有症状，大约5%～10%女性PLAM患者主要以进行性加重的呼吸困难、胸痛、反复发作性气胸、乳糜胸为临床表现[10]，严重者进展为呼吸衰竭。少数PLAM患者以肺外表现最先出现，如胸腹腔多发淋巴结肿大、腹膜后或盆腔肿物和肾脏血管平滑肌脂肪瘤等。刘杰等[6]回顾了30例肺淋巴管肌瘤病例，结果表明与S-LAM 组相比，TSC-LAM组常伴家族史，具有典型TSC皮肤损害，累及中枢神经系统，双侧多发AML，且瘤径较大，易致大出血，呼吸系统症状则无明显差异。本例患者以胸闷痛症状为主要临床表现并伴有TSC皮肤损害，且出现AML并累及中枢神经系统。这给我们的提醒是，对于育龄期女性，尤其是TSC患者，应完善胸部CT进行PLAM 的筛查并密切随访。

影像学对于PLAM尤其是TSC-LAM的诊断及预后具有重要意义。早期影像学无明显改变，当HRCT(高分辨率CT)出现特征性改变有助于该病诊断。同时根据CT提示肺内病灶囊腔大小、数量多少可判断病情的进展及严重程度，有助于评估治疗效果及判断其预后[11]。PLAM的CT改变为全肺弥漫分布的囊腔，大小不一，均匀分布，囊腔呈类圆形，囊壁较薄且完整，厚度<2 mm[12]，随着病情进展，可形成肺大疱，发生气胸。病理结果可帮助诊断PLAM。其病理表现为肺间质中梭形或上皮样平滑肌细胞异常增生，并围绕淋巴管、小血管、小气道压迫管腔结构，引起管腔狭窄和闭塞[13]。HMB45、α2 平滑肌肌动蛋白、结合蛋白及弹性蛋白等免疫组织化学及雌激素受体、孕激素受体监测可协助诊断[14]。本例患者病理可见梭形细胞增生，并沿着血管、淋巴管和细支气管分布，HMB45(++)，符合PLAM病理改变。

本病目前尚无明确的特效治疗方法，一旦明确PLAM诊断，需立即停用避孕药，妊娠患者妊娠风险极高，及时处理咯血、气胸、乳糜胸等并发症。目前关于药物治疗方面，西罗莫司做为雷帕霉素蛋白激酶特异性抑制剂，已被证实能够稳定PLAM患者肺功能[9,15]，2015年5月，美国FDA批准西罗莫司用于治疗PLAM。Faehling等报道过一例PLAM妊娠患者孕期服用西罗莫司产下一名健康女婴。但目前尚无大样本的西罗莫司治疗妊娠期妇女的临床试验[16]，雷帕霉素对孕妇的安全性仍需大样本临床试验进一步明确。对于晚期PLAM患者，肺移植是唯一有效的治疗方法，3年生存率超过80%[17]，但部分患者仍易复发。

根据WHO肺部肿瘤分型，LAM定义为低度恶性、侵袭性、转移性肿瘤，目前TSC-LAM病因未明，起病缓慢。早期PLAM患者缺乏典型的临床表现及特征性影像学表现，其首诊误诊率可达100%[18]，目前尚无特效治疗方法，其预后较差，患者出现呼吸困难等症状后多于10年内死于呼吸衰竭。因此育龄期妇女一旦出现不明原因的呼吸困难、胸痛等症状，尤其是TSC患者，一定要注意完善胸部CT，防止对PLAM的误诊、漏诊。