王利民，季 爽，费广鹤

慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指患者呼吸道症状恶化，需改变治疗方案的急性过程，近年因其逐年增高的发病率而成为研究热点[1]。临床常用慢性阻塞性肺病评估测试(chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT)、改良英国医学研究委员会呼吸困难指数(modified medical research council，mMRC)和圣乔治呼吸问卷(st george’s respiratory questionnaire，SGRQ)[2]3种量表对其病情做简要评估，但它们均易受患者主观因素的影响，因此，将客观炎性标志物与之结合可能更有价值。研究[3-5]证实血管紧张素转化酶2(angiotensin- converting enzyme 2，ACE2)参与了慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的病理过程。C- 反应蛋白(C- reactive protein，CRP)是反映机体炎症状态的经典指标。近年研究[6-8]显示随着COPD患者病情加重，全血中中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet / lymphocyte ratio，PLR)水平逐渐升高。该研究通过调查AECOPD患者血中以上4种炎性因子与3种常用评分的相关性，探讨炎性指标和量表联合使用在评估AECOPD患者病情严重程度中的科学性和实用性，以期进一步指导临床治疗。

1 材料与方法

1.1 病例资料

1.1.1病例来源与入组条件 收集2017年8月～2018年3月在安徽医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科住院治疗的患者，符合入组条件并完成相关问卷调查及检查的AECOPD患者97例，其中男52例(53.61%)，女45例(46.39%)。入院患者满足以下条件： ① 符合2017慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南的诊断标准；② 无激素使用禁忌证；③ 排除影响患者生活质量及外周血中炎性因子的其他疾病，如支气管哮喘、间质性肺疾病、心血管系统疾病及精神性疾病等。

1.1.2病例分组 根据肺功能结果将97例AECOPD患者分为轻、中度组和重度组，第一秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second predicted value ratio，FEV1%Pred)≥50%者入轻中度组，FEV1%Pred<50%者入重度组。轻、中度组46例，重度组51例。

1.2 方法

1.2.1试剂及仪器 检测ACE2的ELISA试剂盒购自美国R&D公司；检测CRP的试剂盒及罗氏Cobas 8000生化仪购自上海罗氏诊断产品有限公司；酶标仪购自美国伯腾有限公司；全自动血液分析仪购自上海科华有限公司。

1.2.2检测方法 分别于患者入院和出院时采集其空腹静脉血5 ml，2 500 r/min离心10 min，分离血清，置-80 ℃冰箱保存。待检测时， 取出室温解冻，严格按照试剂盒说明书操作，采用ELISA法检测血清ACE2水平；免疫比浊法检测血清CRP水平。

1.2.3肺功能检测 使用德国JAGER肺功能仪，重复检测3次，取其中最佳值。采用2017年GOLD指南中的COPD诊断标准：吸入支气管舒张剂后FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%，结合临床症状和体征，并排除其他疾病即可诊断。

1.2.4CAT、mMRC和SGRQ量表调查 所有AECOPD患者均能独立完成CAT、mMRC及SGRQ量表的评分调查。于治疗前后采集患者各个量表的信息及得分。CAT量表共含8项内容，总分值范围为0～40分，根据分值进行疾病严重程度分级： 0～10分为轻度， 11～20分为中度， 21～30分为重度， 31～40分为极重度；mMRC量表主要用来评估患者呼吸困难的严重程度，总分值范围为0～4分，得分越高，呼吸困难的程度越重；SGRQ量表主要反映呼吸问题对生活质量的影响，总分值范围为0～100分，得分越高，代表呼吸问题对生活造成的困扰越大。

2 结果

2.1 患者基本资料轻、中度组与重度组间年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)及吸烟史差异无统计学意义(P>0.05)；重度组患者住院天数显著高于轻、中度组，差异有统计学意义(P<0.05)；重度组患者肺功能参数FEV1%Pred、FEV1、FVC显著低于轻、中度组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 轻、中度组与重度组患者基本信息的比较

a两独立样本t检验；bχ2检验

2.2 轻、中度组和重度组间各项炎性指标的比较与轻、中度组比较，重度组ACE2、CRP、NLR、PLR均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 ACE2、CRP、NLR及PLR治疗前后测量值的比较与治疗前比较，治疗后AECOPD患者外周血中ACE2、CRP、NLR及PLR水平均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

表2 轻、中度组与重度组各项指标的比较

图1 治疗前后AECOPD患者血中ACE2、CRP、NLR、PLR的变化比较

2.4 CAT、mMRC、SGRQ治疗前后得分的比较与治疗前比较，治疗后97例AECOPD患者CAT、mMRC及SGRQ得分均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 治疗前后AECOPD患者的CAT、mMRC、SGRQ得分分布与治疗前比较：**P<0.01

2.5 AECOPD患者炎性指标与各评分的相关性分析相关分析结果显示，AECOPD患者治疗前ACE2、CRP、NLR、PLR分别与CAT、mMRC、SGRQ评分均呈正相关，治疗后ACE2、CRP、NLR、PLR分别与CAT、mMRC、SGRQ评分均呈正相关。见表3。

表3 治疗前后各项炎性指标与各量表评分的相关性结果

3 讨论

AECOPD常因其病情重、进展快、死亡率高而需要住院治疗或动态评估从而不断调整治疗方案，目前治疗方案的调整常依赖于炎症指标的测定，但近年来的研究[2]表明，临床常用的评分量表不仅对稳定期COPD 有很好的评价作用，而且与AECOPD病情变化也具有相当的一致性，因此，该研究将临床常用的CAT、mMRC及SGRQ 3种量表与ACE2、CRP、NLR及PLR 4种炎性指标结合，探讨其在AECOPD病情评估中的临床应用价值。

近年研究[9]表明肾素-血管紧张素系统在肺部疾病的发生发展中起着重要作用，如肺动脉高压、肺纤维化及SARS病毒所致的急性肺损伤。2005年Kuba et al[10]研究表明ACE2是SARS冠状病毒的受体，并证实ACE2在严重的肺损伤中起保护作用，自此关于ACE2与肺疾病的关系越来越受到人们的关注。Imai et al[11]研究显示在胃酸吸入诱导的急性呼吸窘迫综合征小鼠模型中，与正常组比较，ACE2基因敲除小鼠表现出的症状更为严重。Lin et al[12]发现在PM2.5诱导的急性肺损伤小鼠模型中，与野生型相比，ACE2基因敲除小鼠肺组织的损伤程度更为严重。因此说明ACE2是负性调节因子，对肺组织有显著保护作用。本研究显示AECOPD患者血清中ACE2水平在重度组及治疗前显著升高，推测ACE2在AECOPD发生早期高表达是机体的一种代偿性保护机制，经过规范治疗，AECOPD患者体内炎症反应减弱，相应的抗炎因子表达下降，血清中ACE2的表达减少；本研究还表明AECOPD患者血清ACE2水平与其CAT、mMRC、SGRQ得分显著相关，说明ACE2可结合各评分判断AECOPD患者的病情变化。

研究[13-14]显示，AECOPD患者全血中NLR、PLR水平较稳定期显著升高，本研究结果表明，与治疗前相比较，治疗后AECOPD患者全血中NLR、PLR显著降低，与以上研究结果较相似，说明NLR、PLR能够反映AECOPD患者的治疗效果。COPD患者肺内炎症细胞主要有中性粒细胞、淋巴细胞及肺泡巨噬细胞，当COPD急性加重时，炎症细胞被激活释放大量的炎性介质，这些炎性介质进一步推动中性粒细胞相关的炎性反应；各种感染导致AECOPD患者细胞免疫功能降低，淋巴细胞产生减少。说明COPD急性加重期中性粒细胞介导的非特异性炎症反应增加、淋巴细胞介导的免疫反应减弱。PLR是反映机体系统性炎性反应的重要指标，它参与凝血过程和炎症通路的传导，较高的血小板计数可能反映潜在的炎症，如一些炎症介质刺激巨核细胞增生导致血小板增多。因此随着AECOPD患者病情加重，NLR、PLR均有升高。本研究还表明NLR、PLR分别与CAT、mMRC、SGRQ得分呈显著正相关，说明AECOPD患者全血中NLR、PLR可作为反映病情严重程度的客观炎性指标，与各量表结合判断其病情变化。

综上所述，AECOPD患者外周血ACE2、CRP、NLR及PLR可反映机体炎症反应程度，与CAT、mMRC及SGRQ结合判断其病情变化和治疗效果，为更科学、全面地指导临床治疗提供理论依据。未来研究应扩大样本量，并添加正常对照组及稳定期组患者，使研究结果更具可靠性。