江转南 刘祖霖 欧辉 侯乐乐 孟哲 张丽娜 梁立阳

【关键词】 Costello综合征;HRAS基因;身材矮小;喂养困难

Costello syndrome： a report of two cases and literature review Jiang Zhuannan， Liu Zulin， Ou Hui， Hou Lele， Meng Zhe， Zhang Lina， Liang Liyang. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Liang Liyang， E-mail： liangliy@ outlook. com

【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of Costello syndrome.  Methods Clinical characteristics， type of gene mutation and follow-up of two cases of Costello syndrome were retrospectively analyzed. Literature review was performed in CNKI， Wanfang data and PubMed using the keywords of“Costello syndrome”or“HRAS gene” in both Chinese and English. The clinical characteristics and gene type of Costello syndrome in previous reports were summarized.  Results The two children diagnosed with Costello syndrome presented with special signs （curly hair and thick lip）， growth retardation and heterozygous point mutation in exon 2 of HRAS gene. After the diagnosis， two children were treated with neurotrophic drug therapy， regular exercises， language rehabilitation training and individualized education， etc. The physical and intellectual abilities were improved， whereas the body height was significantly less than that of normal counterparts. The clinical characteristics of the Costello syndrome patients reported in literatures were similar to those of the two children in this paper. Special signs， feeding difficulty， short stature and mental retardation were the main clinical manifestations. Some patients presented with cardiovascular， skeletal or nervous system abnormalities，or complicated with tumor susceptibility.  Conclusions The incidence of Costello syndrome is extremely low， which is involved with multiple systemic lesions. Special signs and HRAS gene sequencing contribute to the diagnosis of Costello syndrome.

【Key words】 Costello syndrome;HRAS gene;Short stature;Feeding difficulty

Costello综合征是一种非常罕见的常染色体显性遗传病，发病率极低，笔者查阅文献，发现目前国内仅有2例报道[1-2]。为加深临床医师对该病的认识，现报道2例经基因测序确诊的Costello综合征患儿的临床特征、基因变异类型、治疗和随诊情况，并结合国内外相关文献进行復习。

对象与方法

一、 2例Costello综合征患儿的临床资料收集

选择2013年1月至2018年12月于中山大学孙逸仙纪念医院就诊并经基因测序确诊为Costello综合征的2例患儿，收集并分析其病史、体格检查、辅助检查、治疗及随访等资料。

二、 文献检索

以“Costello综合征”“科斯特洛综合征” “Costello syndrome”或“HRAS gene”为关键词，在中国知网、万方数据库及PubMed上检索截至2018年12月的相关文献，收集并分析检索到的资料。

结 果

一、 2例Costello综合征患儿的病例资料

1. Costello综合征患儿的一般情况

病例1为女性患儿，7岁，因“生长发育迟缓7年”于2016年12月10日入我院。患儿自幼体格生长、语言及运动发育迟缓。来诊时身材矮小、智力低下。出生史：第2胎，35+6周顺产出生，出生时体质量3.55 kg。既往史：1岁内多次因“喂养困难、体质量不增、支气管肺炎”就医，1 ～ 2岁出现过3次四肢强直性抽搐。外院查甲状腺功能正常，染色体：46，XX。家族史无特殊，父母非近亲结婚，有1胞兄，20岁，父母及胞兄均身体健康。入院体格检查：体质量16 kg，身高100 cm，

头围52 cm，卷发，高前额，眼距宽，低耳位，鼻梁塌，唇厚嘴大，牙齿发育不良，见图1A。全身皮肤粗糙，指甲发育不良，掌跖部皮纹深大，左掌面及右掌背侧均可见一茧，见图1B。四肢无畸形，肌力、肌张力正常，四肢关节松弛，膝腱反射正常，未引出病理征。

病例2为男性患儿，7岁，因“生长发育迟缓7年”于2017年1月15日入我院。患儿2岁半会独立行走及讲话。身材矮小、智力低下。出生史：第1胎，37周因“胎心减慢”行剖宫产，出生时体质量3.1 kg，新生儿期有喂养困难及顽固性低血糖病史。家族史无特殊，父母非近亲结婚，身体健康。入院体格检查：体质量18 kg，身高99 cm，头围53 cm，肤色偏黑，以皮褶处明显，稀少卷发，高前额，眼距宽，低耳位，唇厚嘴大，牙齿发育不良，见图1C。掌跖部皮纹深大，见图1D。双侧肋缘轻度外翻，脊柱、四肢关节无畸形，肌张力正常，未引出病理征。

2. Costello综合征患儿的血液生化及激素水平

2例患儿血常规、肝肾功能、甲状腺功能等均未见异常。生长激素激发试验结果均显示完全型生长激素缺乏。病例2患儿维生素D缺乏。

3. Costello综合征患儿的影像学检查

2例患儿的脊柱正侧位X线片、腹部及泌尿系统超声检查均未见明显异常。病例2患儿的心脏超声示卵圆孔未闭;心电图提示窦性心律显著顺钟向转位电轴右偏;头颅MRI示垂体间质部见小Rathke囊肿（直径约2 mm）。病例1患儿心电图、脑电图、心脏超声及头颅MRI均未见异常。

4. Costello综合征患儿的基因测序

经患儿家属同意并签署知情同意书后，分别抽取2例患儿及其父母外周静脉血2 ml（EDTA 抗凝），送第三方检验机构行医学外显子DNA测序（共4 811个外显子）。通过高通量测序技术，对基因外显子区进行测序，与参考序列进行比较，发现可能的基因突变，并验证父母相关的基因位点。结果显示2例患儿均存在HRAS基因第2外显子杂合点突变：c.34G>A，导致第12位氨基酸由甘氨酸变为丝氨酸。病例1父母均不携带此突变，见图2A;病例2父亲不携带此突变，母亲因已离异拒绝行基因检测，见图2B。

5. Costello综合征患儿的治疗与随访

确诊后予2例患儿神经营养药物治疗，并让其定期运动和接受语言康复训练及个性化教育等。2例患儿运动能力和智力均有改善，但身高仍明显落后，病例1生长曲线见图3。

二、Costello综合征相关文献检索结果

共检索到146篇英文文献、2篇中文文献[1-9]。对有详细病例资料描述的15例Costello综合征患者的资料进行总结，见表1。

15例患者与本文2例患儿的临床表现具有许多共同点，包括特殊面容、身材矮小、皮肤松弛、智力低下以及喂养困难。特殊面容包括头发稀疏、卷发、额头前凸、唇厚嘴大、耳位低等。15例患者亦存在其他相对少见的临床表现，包括有癫痫发作、皮肤乳头状瘤、肌张力低下及眼球震颤等。15例中有3例死亡，其中1例死于心肌病和重度营养不良，1例死于呼吸衰竭，1例死因不详。1例进行生长激素替代治疗，身高逐渐改善。

讨 论

Costello综合征于1977年由儿科医师Costello首次报道，属于多系统受累的常染色体显性遗传病[10]。该病发病率极低，2012年日本一项国际流行病学调查结果显示其发病率约为1/1 290 000，男女发病率相似[11]。笔者检索文献发现目前国内仅有2例报道。

Costello综合征临床特征性表现依次为：特殊面容、生长发育迟缓、喂养困难和智力低下，亦可累及心血管、骨骼、神经等各系统。有研究显示，在胎儿期的超声检查中Costello综合征胎儿可表现为颈部厚度增加、手腕尺侧偏、短肱骨、短股骨及羊水明显增多等[8]。但由于缺乏特异性，故很难于胎儿期被识别。出生体质量增加（水肿所致，非巨大儿）和头围大是Costello综合征新生儿的特征[12]。本文病例1胎龄35+6周出生，体质量达3.55 kg，体质量大于该胎龄正常体质量第97百分位数。Costello综合征患儿婴儿期常有严重喂养困难，本文2例患儿均有此表现，结合表1文献统计结果，喂养困难发生率高达50%，故临床遇类似表现的患儿时需警惕该病可能。Costello综合征的特殊面容和体征包括高前额、面容粗陋、头发稀疏、卷发、内眦赘肉、鼻梁塌、厚唇大嘴，多伴有掌跖部皮纹深大、皮肤松弛、色素沉着等特征，尤以高额卷发、面容粗陋、掌跖部皮纹深大及皮肤松弛更为显著，且国内外患者具有高度一致性，此类面容在亚洲裔儿童中更具特征性和识别度，对早期发现和诊断Costello综合征有重要意义[13]。国外一项研究显示，高达80%的Costello综合征患者伴有心血管病变，主要是心肌肥厚、心律失常和先天性心脏病，大多数为轻-中度病变，发生比例分别为45%、23%和23%[14]。本文2例患儿均未发现类似心血管病变，仍需要定期监测。矮身材和智力低下也是Costello综合征常见的表现[15]。约1/3的患者伴有脑电图异常，其中20% ～ 50%的患者会出现癫痫发作[16]。本文中病例1患儿有抽搐发作史，脑电图未见异常，仍需密切随访。Costello综合征骨骼肌病变发生率相对较低，主要是肌张力低下、关节松弛、先天性髋关节发育不良、脊柱后侧凸、手腕尺侧偏斜和跟腱紧绷等，实验室检查可发现骨密度低和维生素D水平降低[16-17]。本文2例患儿有皮肤关节松弛，病例2维生素D水平降低。此外，Costello综合征患者还可能存在牙齿发育异常问题，例如牙釉质缺陷[13， 18]。

文獻报道该病还可能伴发其他内分泌异常，出现青春期延迟甚至性腺发育障碍，成年期出现骨质疏松症或骨量减少等。

HRAS基因突变是Costello综合征重要病因，故基因测序是确诊该病的唯一方法。临床针对“特殊面容、发育迟缓及智力低下”为主诉常用的染色体核型分析及微阵列比较基因测序等无法确诊该病。该病多为新生突变，散发为主。本文病例1的父母及病例2的父亲均不携带该位点突变，未行基因检测的母亲表型正常，提示两者均为新发突变致病的可能性大。目前报道的致病突变类型已达10余种，其中exon2：c.34G>A，p.Gly12Ser是最常见的突变类型，占80%以上，本文2例患儿均存在该突变[19-20]。该突变为错义突变，所编码蛋白质第12位氨基酸由甘氨酸变为丝氨酸，该突变可使RAS蛋白持续性激活，神经胶质细胞过度增殖，影响皮层的正常发育。有研究者建议对存在面容粗陋、高额卷发、掌跖部皮纹深大及皮肤松弛等对Costello综合征有提示性表现的患者，可采用医学外显子测序等二代测序的方法，以提高确诊率及与其他RAS通路病鉴别。

Costello综合征无特效治疗。定期随访及改善患者整体健康和智力发育，提高患者及其家庭的生活质量是该病的治疗目的。本文2例患儿随访期间针对语言、运动发育迟缓进行康复训练、口服神经营养药物干预治疗和个性化教育，患儿的运动及智力均进步，但身高生长速度明显落后。本文2例患儿生长激素激发试验均提示完全型生长激素缺乏，国外有研究者对部分患儿尝试使用生长激素治疗，身高生长及认知能力均获得明显改善，但对患儿成年最终身高的改善效果尚不明确[4，13]。

由于HRAS属于Ras原癌基因之一，其参与肿瘤细胞的代谢过程，肿瘤易感性也是Costello综合征的临床特征之一，其恶性肿瘤发病率高达15%，生长激素替代治疗存在增加恶性肿瘤发生发展的潜在风险。故本文中的2例患儿均未予生长激素替代治疗，仍在随访中。Stein等（2004）建议患儿8 ～ 10岁之前每3 ～ 6个月进行1次腹部或盆腔超声检查筛查横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤，10岁以后每年进行尿常规筛查膀胱癌。

综上所述，Costello综合征是一种罕见的多系统受累的常染色体显性遗传性疾病，头发稀疏、卷发、唇厚嘴大、喂养困难等表现有助于临床诊断。当临床遇到典型面容、生长发育迟缓、智力低下或（和）伴发心血管、骨骼肌或神经系统症状患儿，特别是有新生儿低血糖、喂养困难等病史的患者，应注意Costello综合征的可能，必要时应完善HRAS基因检测，确诊后尽早给予干预治疗和定期监测。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-12-15）

（本文編辑：洪悦民）