范 丽，张 婷

西安医学院第二附属医院消化内科(西安 710038)

慢性乙型肝炎病毒(Chronichepatitis bvirus,HBV)感染是导致肝硬化、原发性肝癌的常见原因，有资料[1]报道，肝硬化首要原因为HBV感染，每年约有3.0%慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化，若未及时处理，则会发展为失代偿期肝硬化，5年累积患病率为20.0%。而失代偿期乙型肝炎肝硬化常会合并门静脉高压，病死率明显增加，在陈邦涛等[2]指出，乙型肝炎5年病死率为2.0%，代偿期肝硬化为14.0%～20.0%，失代偿期为65.0%～86.0%。故对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，应及时开展抗病毒治疗，抑制及清除病毒感染，维持稳定的病情状态。核苷(酸)类似物是常用抗病毒药物，有70%患者应用拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)等高耐药率药物[3]，但从长期效果看来，应联合用药或使用恩替卡韦(ETV)治疗，而ETV成本较高，部分患者负担不起。故研究采取LAM联合ADV治疗，并与ETV单药治疗进行比较，旨为临床治疗提供合理的参考依据。

资料与方法

1 一般资料 抽取我院在2015年1月至2017年12月期间收治的150例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，按非随机非劣效性分为两组，A组75例，男性49例，女性26例；年龄35～71岁，平均年龄(53.75±7.19)岁；慢性乙型肝炎5～21年，平均病程(11.25±2.49)年；乙型肝炎家族史51例，酗酒史24例；B组75例，男性50例，女性25例；年龄35～72岁，平均年龄(54.28±7.23)岁；慢性乙型肝炎5～20年，平均病程(11.30±2.52)年；乙型肝炎家族史50例，酗酒史25例；两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①入组对象符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4]中失代偿期乙型肝炎肝硬化诊断标准；②Child-Pugh评分≤12分；③近6个月未接受其他抗病毒治疗；④无肝癌细胞；⑤患者精神正常、认知良好，自愿签署研究书。排除标准：①伴肝癌细胞证据；②依从性差，无法定期复诊；③合并戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)等病毒感染；④抗病毒治疗期间自主停药者；⑤妊娠期、哺乳期女性。

2 治疗方法

2.1 A组：LAM联合ADV治疗：患者每次口服LAM(国药准字H20094020)100 mg，每天一次；ADV (国药准字H20060666)10 mg，1次/d；连续12个月.

2.2 B组：ETV治疗：患者每次口服ETV(国药准字H20052237)0.5 mg，1次/d；连续12个月。两组患者治疗期间常规使用保肝降酶药物，纠正水电解质、酸碱紊乱，注意输注白蛋白，积极并发症预防。

3 观察指标 两组患者以第一次抗病毒时为基点，每三个月进行一次随访：①记录患者12个月内生存率；②评价患者Child-Pugh评分；③依据《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[5];确定患者是否合并肝细胞癌；④检测治疗前后肾小球滤过率(eGFR)、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)及总胆红素(TBIL)；⑤记录患者治疗期间有无腹水、消化道出血等并发症。

结 果

1 两组生存率 随访12个月，A组生存率97.33%(73/75)，B组生存率97.33%(73/75)，两组比较无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

2 两组肝功能指标比较 两组治疗前ALT、ALb、TBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后ALb、ALT显著下降，TBIL明显增加，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，而A、B两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1两组治疗前后肝功能指标比较

3 两组 Child-Pugh评分 治疗前两组Child-Pugh评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后Child-Pugh评分显著下降，与治疗前比较有统计学意义(P<0.05)，两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2两组治疗前后Child-Pugh评分比较(分)

4 两组治疗前后eGFR比较 两组治疗前eGFR比较无差异(P>0.05)，治疗后eGFR明显增加，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，而A、B两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3两组患者治疗前后eGFR比较(%)

5 两组并发症发生率 A、B两组肝癌、腹水、消化道出血发生率比较，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4两组患者并发症发生率比较[例(%)]

讨 论

肝硬化是慢性乙型肝炎患者进展到终末期常见并发症，每年有2.0%～5.0%代偿期肝硬化患者进展为失代偿期[6]。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者以腹水、肝性脑病、感染、食管静脉曲张破裂出血等表现为主，是患者死亡、肝细胞癌死亡的最高阶段。目前临床治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化时，一旦确诊为HBV感染，需立即采取抗病毒治疗，减少肝癌发生，延长患者生存时间，提高生活质量。干扰素与核苷(酸)类似物是治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的常用抗病毒药物，但干扰素治疗期间容易出现感染、肝炎活动等并发症，属于临床治疗禁忌证；而核苷(酸)类似物则成为治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的唯一抗病毒药物[7]。

LAM治疗效果经大量资料证实，是第一个被批准为治疗慢性乙型肝炎的药物，可高度、快速抑制病毒复制过程，长期抗病毒治疗，可延缓患者病情进展，降低肝癌发生率；但LAM耐药性较高，5年病毒耐药性高达70.0%，效果欠佳[8]。ADV是阿德福韦的前体，属于5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，在体内水解为阿德福韦，抑制病毒DNA合成，延长DNA链，起到显著抗病毒作用；ADV耐药性低于LAM，但药物起效速度慢，抗病毒能力较弱[9]；故此对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的治疗，临床多选择LAM联合ADV治疗，且ADV与LAM无交叉耐药性，两药相互弥补，旨在提高患者治疗效果，降低耐药性。

目前ETV耐药性较低，广泛用于失代偿期乙型肝炎肝硬化的初治，或经LAM治疗后耐药的补救治疗。ETV属于一种鸟嘌呤核苷类似物，通过抑制乙肝病毒多聚酶，在酸磷化作用下转化为具有活性的三磷酸盐，抑制病毒多聚酶的三种活性：阻断乙肝病毒多聚酶的启动途径；抑制前基因mRNA逆转录负链形成；阻断HBV DNA正链的合成途径，以此可高度抑制病毒复制，清除病毒[10]。

本组研究中，随访12个月，A组生存率97.33%，B组生存率97.33%，无统计学意义。结果发现，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经LAM联合ADV、ETV单药治疗，有较高生存率；且两组患者治疗后Child-Pugh评分降低，肝功能显著改善，与治疗前比较有统计学意义，但两组间治疗后比较无统计学意义，因此联合用药或单药治疗，均显著改善患者肝功能；且A、B两组肝癌、腹水、消化道出血发生率比较无显著差异；因此两种充分抗病毒治疗，并不会增加患者腹水、消化道出血等并发症发生。LAM安全性经大量资料证实，ADV经肾脏排泄，长期应用会影响患者肾功能，但在12个月期间，两组治疗后eGFR比较无差异。说明在12个月内ADV应用，有较高安全性，但在后续治疗期间，需密切监测肾功能变化，及时调整治疗方案。

综上所述，对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者分别经拉米夫定联合阿德福韦酯、恩替卡韦治疗，均取得显著近期效果，可改善患者肝功能，提高生存期，应用价值高；LAM联合ADV治疗费用低于EDV单药费用，临床可根据患者具体差异，选择更为有效的治疗方案；但对患者后续治疗安全性及效果仍需进一步研究及监测。本次研究因研究数量及时间限制，结论仍需设计严谨、大样本的多中心研究进行验证。