李 珣,张祥林

锦州医科大学附属第一医院(锦州121000)

原发性肝癌具有起病隐匿、进展快，大部分患者是由乙型肝炎病毒引起，高病毒载量是诱发肝癌的重要因素[1]。对于不可切除的病例行肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是重要的治疗方法[2]。恶性肿瘤特异性生长因子(Tumor specific growth factor,TSGF)是肿瘤细胞大量扩增后形成的特异性因子，也是肿瘤间质血管形成的基础，与肿瘤的微环境有重要关联，而与非肿瘤组织的血管新生无关[3]。TSGF因肿瘤谱广，灵敏度高等而成为目前广泛应用的肿瘤筛选及复发监测指标。肝癌患者TSGF的表达升高，也是肿瘤进展的重要标志性蛋白[4]。本研究应用TACE联合恩替卡韦对原发性肝癌进行治疗，关注临床效果及血清中TSGF的变化，探讨生活质量的差别。

资料和方法

1 一般资料 收集2016年8月至2017年11月确诊为原发性肝癌的住院患者，共106例。纳入均经病理学确诊，并符合WHO中的诊断标准及分型，家属均签属知情同意书，并经医院伦理委员会批准。其中男56例，女50例，年龄40～87岁，平均61.2±9.3岁。排除标准：①双原发癌；②伴有出血性疾病；③严重感染、免疫性疾病；④肾功能异常者。按入院顺序编号，依随机数字表的原则分为两组，均为53例。观察组中男29例，女24例，年龄41～87(62.0±7.8)岁。对照组中男27例，女26例，年龄40～85(59.4±7.8)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组:单纯行TACE，采用Seldinger技术，患者在局麻下，经股动脉进行穿刺，将导管插入到肝固有动脉、肝左动脉或肝右动脉或肿瘤供血的动脉后注入表阿霉素30 mg及丝裂霉素10 mg，再注入碘化油及明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血的动脉主干。治疗间隔为4周，结合病人情况行3～5次，3次以上患者根据情况适当延长治疗间隔，同时进行影像学评价。术后应用保肝及支持治疗，积极对症处理并发症。

2.2 观察组:在上述治疗的基础上给予恩替卡韦0.5 mg进行治疗，1次/d口服，共12个月。

3 观察指标

3.1 近期疗效：疗效评价分为稳定(SD)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数。同时观察患者1年的生存率。

3.2 生活质量评分:于治疗3个月后进行生活质量的问卷调查。应用SF-36生活质量量表进行评价，共分为8个维度，分值为0～100分之间，分数高者生活质量好。

3.3 TSGF表达的检测:两组在确诊后(治疗前)及治疗3个月后抽取3 ml静脉血，离心15 min分离血清，冻存备用(-20度)。TSGF的检测采用ELISA法，均于抽血后的2个月内集中检测。依说明书规范操作，并由同一检验师完成，做好质控工作。

4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件行数据分析，两组间定量资料的比较采用t检验，两组间率的比较采用χ2检验,以α=0.05检验标准分析。

结 果

1 两组治疗3个月后疗效的比较 观察组ORR和DCR均明显高于对照组，见表1。

2 两组治疗3个月后生活质量评分的比较 由表2可见，治疗后两组在生活质量(8个维度)的评分差异有统计学意义(P<0.05)。

表1两组治疗3月后疗效的比较[例(%)]

表2两组生活质量评分的比较(分)

3 两组治疗前、治疗3个月后血清TSGF变化的比较 由表3可见，治疗3个月后二组血清中TSGF均有下降，但是观察组的下降值明显高于对照组。

表3两组治疗前、治疗3个月后血清TSGF变化(U/ml)

4 两组1年生存率的比较 由表4可见，观察组1年生存率明显高于对照组。

表4两组1年生存率的比较[例(%)]

讨 论

肝癌形成后预后差，常伴有转移，标准的治疗方案对延长生存时间和提高生活质量有重要价值[5]。介入治疗是以阻断肿瘤的供血、引起肿瘤细胞的缺血性坏死而发挥抗肿瘤作用。TACE包括了灌注化疗方法(TAI)及介入化疗并检查方法(TAE)，已成为肝癌主要的治疗方式之一。TACE使栓塞靶血管缺血坏死，具有抗肿瘤作用，并对肿瘤细胞产生杀灭作用[6]。单纯TACE也有局限性，如肝细胞在栓塞后缺氧时引起缺氧相关因子表达增加，促进肿瘤血管生成，使肿瘤细胞生长环境更为理想；多次TACE可以激活乙肝病毒复制的过程，使肝损伤加重，加速肝纤维化及肝硬化的进展；部分病例经多次TACE引起食管胃底静脉曲张，患者存在消化道出血的风险[7]。当肿瘤体积较大，治疗只能栓塞肝动脉供血的肿瘤组织，而不能栓塞门静脉供血区域[8]。TSGF是肿瘤细胞分泌的标志性因子，与肿瘤生长及血管生成有关。TSGF可以由不同的细胞合成，被靶因子的受体接受发挥生物学功能[9]。TSGF 的受体呈跨膜分布，由突出在细胞外的识别区域、连接区域、酪氨酸蛋白激酶活性区域组成。研究认为肿瘤形成早期TSGF即可明显升高[10]。也有研究认为TSGF能诱导细胞的恶性转化，通过抑制IgG、IgM影响某些T淋巴细胞分化，提高肿瘤细胞对NK细胞的抵抗性，促进肿瘤进展及血管生成。TSGF对监测肿瘤的生长及复发可能有一定价值[11]。

本实验结果显示观察组的3个月近期疗效、1年生存率均明显高于对照组，提示TACE联合恩替卡韦对患者的效果明显，临床中可以积极应用。碘化油能阻断肿瘤血供，肿瘤细胞形成缺血、坏死，并伴随着形成组织机化及纤维组织包裹。TACE的理论基于：①肝脏是双重血供器官，包括门静脉及肝动脉，而肝癌组织主要由肝动脉供血；②肿瘤组织供血血管能产生虹吸作用，治疗时使栓塞剂流向肿瘤组织内；③肿瘤组织内的血管内皮细胞及窦内皮细胞缺乏清除能力，对碘化油和化疗药的清除时间长，使其能在局部聚集为较高浓度而发挥作用。积极抗病毒具有重要作用，不仅可以改善肝功能，还能减少由于肿瘤治疗引起的病毒活化。恩替卡韦能高选择性的抑制病毒复制，其对HBV-DNA的抑制作用最佳，包括DNA复制的起始、转录、合成均发挥作用。同时抗病毒治疗能有效控制病变进展，减少终末期肝病的发生[12]。结果显示二组治疗3个月后血清中TSGF均有下降，但是观察组的下降值更明显，提示TACE联合恩替卡韦的治疗可以有效下调血清中TSGF的表达，优化内环境[13]。结果显示观察组治疗3个月后的生活质量评分明显升高，提示联合治疗可以改善患者生活质量[14]。TACE也有栓塞后的综合征，如发热、疼痛及呕吐等，是局部组织缺血坏死引起的临床表现。研究认为肿瘤的复发和肝内转移与肿瘤细胞再次获得供血有关，主要表现为形成新的血管，营养肿瘤细胞。而TSGF作为肿瘤血管生成的指标，对评价TACE的疗效有一定作用，对监测复发及转移有一定意义，治疗观察到TSGF的明显下降，提示治疗过程中肿瘤间质的血管新生较少[15]。

总之，原发性肝癌患者应用TACE联合恩替卡韦进行治疗，效果较为理想，患者生活质量较高，对血清中TSGF的表达有下调作用，优化内环境，临床中可以积极应用。