吴清权，张 勇，黄修献2，陈少珍，张润泽

老年感染性心内膜炎是临床上常见的一种循环系统感染性疾病，由细菌、真菌等病原菌感染而引起，其中以革兰氏阳性菌为主[1]。近年来，随着经血管介入治疗方法的普遍开展及人口老龄化、环境恶化等多种因素影响，老年感染性心内膜炎患病率逐年增加，而老年病人器官功能退化，抵抗力弱，病死率较高，因此早期及时治疗将会降低病死率，改善病人预后[2]。目前，抗生素治疗仍然是老年感染性心内膜炎的主要治疗方法。经典万古霉素对金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌等多种革兰氏阳性菌均有较高的敏感性，但其治疗过程中易出现静脉炎、肾功能损害等不良反应，在老年病人中应用受限[3]。利奈唑胺是人工合成的新一代恶唑烷酮类抗生素，主要作用于革兰阳性球菌，且临床实验中未见严重不良反应[4]。研究表明，利奈唑胺在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的肺炎和复杂性皮肤软组织感染中临床疗效和微生物疗效均优于万古霉素[5]。基于此，本研究比较利奈唑胺和万古霉素治疗老年感染性心内膜炎的疗效和安全性，旨在为老年感染性心内膜炎提供有效的抗生素疗法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2014年9月—2017年10月诊治的152例老年感染性心内膜炎病人作为研究对象，按照随机数字表法分为治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组，各76例。治疗Ⅰ组：男47例，女29例；年龄61～73(67.53±5.12)岁；治疗Ⅱ组：男45例，女31例；年龄60～73(66.85±5.68)岁。两组病人年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①均符合感染性心内膜炎诊断标准[6]；②年龄>60岁；③血培养结果均为阳性；④经超声心动图检查进一步确诊为心内膜炎；⑤经我院伦理委员会同意，病人及其家属知情同意并自愿配合本次研究。排除标准：①合并严重肝、肾功能不全者；②血液系统疾病病人；③合并恶性肿瘤和未控制的糖尿病、高血压等疾病；④治疗前服用过类固醇、鸦片类炎症抑制药物；⑤系统性红斑狼疮、风湿热等所致的非感染性心内膜炎病人。

1.2 方法 两组均给予营养支持、免疫调节、补液等常规治疗。治疗Ⅰ组在常规治疗基础上给予利奈唑胺注射液(厂家：美国辉瑞制药公司，批准文号：10E20Z37，规格：600 mg/300 mL)，静脉输注，每次600 mg，每日2次，治疗2～3 d后，改用口服利奈唑胺片(厂家：美国辉瑞制药公司，批准文号：C100605，规格：每片600 mg)，每次1片，每日2次，疗程4～6周；治疗Ⅱ组在常规治疗基础上给予注射用盐酸万古霉素(厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H20033366，规格：0.5 g)，静脉输注，每次0.5 g，6 h 1次，疗程4～6周。

1.3 观察指标 ①临床疗效：根据《抗菌药物临床应用指导原则》[7]结合病人临床症状、心动图检查评价临床疗效。痊愈：病人体温恢复正常，血培养转为阴性，心动图显示心内赘生物缩小，血培养连续3次以上阴性；显效：病人体温基本恢复正常，心动图显示心内赘生物明显缩小，菌群数量减少；进步：病人感染症状、体征改善但不明显；无效：病人发热、心脏杂音及栓塞等症状无改善或加重。②细菌清除率：治疗后再次进行血培养，比较两组细菌清除率。以血培养阴性为清除标准，将细菌清除分为5个等级：清除、部分清除、未清除、替换和再感染，以细菌清除计算清除率。③生命体征及实验室检查：病人于治疗前和治疗2 h后分别测量血压、脉搏、体温、呼吸；并且于治疗前及治疗后分别进行血生化检查，比较两组血清清蛋白(albumin，ALB)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase，ALT)水平变化。④不良反应情况。治疗过程中密切观察病人肾毒性、变态反应、中性粒细胞减少、恶心或呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少等不良反应发生情况，比较两组不良反应发生率。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗Ⅰ组总有效率为77.63%，治疗Ⅱ组总有效率为56.58 %，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=6.706，P=0.010

2.2 两组细菌清除率比较 治疗后，治疗Ⅰ组细菌清除率为88.16%，治疗Ⅱ组细菌清除率为63.16%，治疗Ⅰ组细菌清除率高于治疗Ⅱ组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组细菌清除率比较 例(%)

注：两组细菌清除率比较，χ2=11.574，P=0.000

2.3 两组血生化指标比较 两组治疗前血清ALB、BUN、ALT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清ALB水平均显著升高(P<0.05)，且治疗Ⅰ组显著高于治疗Ⅱ组(P<0.05)；治疗Ⅰ组治疗后血清BUN水平升高，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗Ⅱ组治疗后血清BUN水平显著升高(P<0.05)，且显著高于治疗Ⅰ组(P<0.05)；两组治疗后血清ALT水平显著降低(P<0.05)，且治疗Ⅰ组显著低于治疗Ⅱ组(P<0.05)。详见表3。

2.4 两组生命体征比较 治疗前与治疗2 h两组血压、脉搏、体温、呼吸比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

2.5 两组不良反应发生率比较 治疗Ⅰ组病人肾毒性、恶心或呕吐、变态反应、腹泻、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少等不良反应发生率为18.42 %，治疗Ⅱ组上述不良反应发生率为44.74 %，治疗Ⅰ组治疗过程中不良反应发生率显著低于治疗Ⅱ组(P<0.05)。详见表5。

组别例数 ALB(g/L) 治疗前治疗后t值P治疗Ⅰ组7621.57±6.3835.82±7.41-12.7050.000治疗Ⅱ组7622.14±5.9131.16±6.93-8.6340.000t值-0.5714.004P 0.5690.000组别 BUN(mmol/L) 治疗前治疗后t值P治疗Ⅰ组5.67±1.626.02±1.97 1.1960.233治疗Ⅱ组5.92±1.868.69±2.15-8.4940.000t值-0.884-7.982P 0.378 0.000组别 ALT(mmol/L) 治疗前治疗后t值P治疗Ⅰ组110.54±29.8273.67±17.969.2330.000治疗Ⅱ组109.37±30.1085.49±15.846.1210.000t值0.241-4.303P0.810 0.000

组别例数 血压(mmHg) 治疗前治疗2 ht值P 脉搏(次/min) 治疗前治疗2 ht值P治疗Ⅰ组7672.61±11.4369.76±10.911.5720.11870.27±3.9269.62±4.810.9130.363治疗Ⅱ组7673.11±10.6270.97±10.091.2740.20569.37±3.8168.52±4.731.2200.224组别 体温(℃) 治疗前治疗2 ht值P 呼吸(次/min) 治疗前治疗2 ht值P治疗Ⅰ组38.75±3.2938.24±2.411.0900.27718.46±3.5118.51±4.75-0.8270.410治疗Ⅱ组38.67±3.1438.33±2.870.6970.48719.04±4.3619.42±2.87-0.6350.527

表5 两组治疗过程中不良反应发生情况比较 例(%)

注：两组不良反应发生率比较，χ2=10.992，P=0.001

3 讨 论

研究表明，老年感染性心内膜炎病原菌以革兰氏阳性菌感染最为常见，其中金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌是最主要病原菌[8]。万古霉素作为抗革兰氏阳性菌的传统糖肽类抗生素，在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染中取得了一定疗效。高稚婷等[9]研究表明，合理的万古霉素用药剂量在治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染中好转率可达92.30 %，且能够降低药物不良反应。但是，随着金黄色葡萄球菌感染检出率上升，万古霉素广泛使用，该药以肾毒性为主的不良反应也越来越不容忽视，尤其在老年感染性心内膜炎病人中其应用受到很大限制。林录珠等[10]研究报道，万古霉素治疗老年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎的临床治愈率为34.62%，细菌清除率为38.46 %，不良反应发生率为65.38%，提示治疗老年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎需慎重选择万古霉素。利奈唑胺是恶唑烷酮类抗生素，能够阻止70S起始复合物形成，而抑制细菌蛋白质合成，具有较好的抗革兰阳性球菌作用。黄延玲等[11]对万古霉素和利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的文献进行Meta分析，结果表明利奈唑胺疗效及安全性均优于万古霉素。李娉等[12]研究结果显示在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染中，利奈唑胺疗效及细菌清除率均优于万古霉素，利奈唑胺常见胃肠道不良反应，而万古霉素常见肾功能异常、皮疹瘙痒等严重不良反应。Lauridsen等[13]研究发现利奈唑胺与常规抗生素治疗相比，在感染性心内膜炎治疗中耐受性较好。

本研究分别采用利奈唑胺和万古霉素治疗老年感染性心内膜炎病人，结果利奈唑胺治疗总有效率为77.63%，显著高于万古霉素治疗总有效率的56.58%，利奈唑胺治疗后细菌清除率为88.16%，显著高于万古霉素治疗后细菌清除率的63.16%。有研究对老年感染性心内膜炎病人死亡相关因素分析结果表明，发热、肝脏和脾脏肿大、BUN和ALT升高及营养不良是病人死亡的危险因素[14]。本研究结果显示，两组病人治疗后血清ALB水平均显著升高，且治疗Ⅰ组显著高于治疗Ⅱ组；血清ALT水平显著降低，且治疗Ⅰ组显著低于治疗Ⅱ组；说明利奈唑胺和万古霉素会均能改善老年感染性心内膜炎病人营养状况、肝脏及心脏功能，且利奈唑胺治疗效果优于万古霉素。但是治疗Ⅱ组治疗后BUN水平显著升高且高于治疗Ⅰ组，说明万古霉素对病人肾功能造成损伤。治疗Ⅰ组为18.42%，显著低于治疗Ⅱ组的44.74 %，且治疗Ⅰ组主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻，少量病人出现中性粒细胞、白细胞和血小板减少，但未见肾毒性、变态反应等严重不良反应，结合血生化指标检测及生命体征变化，说明利奈唑胺治疗老年感染性心内膜炎的安全性和耐受性均优于万古霉素。与万古霉素相比，利奈唑胺的优势在于其作用于细菌50 S核糖体亚单位，在翻译起始阶段，抑制核糖体与mRNA连接，阻止形成70 S起始复合物，抑制细菌蛋白质合成，而不影响肽基转移酶活性。其独特的作用方式和部位，使其在耐药性阳性菌中都不易与其他抗菌药发生交叉耐药，也不易诱导细菌产生耐药性。此外，利奈唑胺口服制剂生物利用度可达100%，在肾功能不全病人中也无须进行药物监测调整剂量[15]。

综上所述，利奈唑胺治疗老年感染性心内膜炎具有疗效高、耐受性和安全性好的优势，是治疗感染性心内膜炎老年病人的良好选择。但应合理使用，避免滥用而加速产生细菌耐药性。本研究只在小范围内进行，受环境和小样本量影响，结果可能被潜在的偏倚所局限，还需更大样本和更严格的实验设计研究加以证实。