利培酮、氯氮平的血药浓度对首发精神分裂症患者心肌酶和心电图的影响

2019-08-15刘磊陈贻华蒋廷云

中国医学创新 2019年7期

刘磊陈贻华蒋廷云

【摘要】目的：了解抗精神病药物利培酮、氯氮平的血藥浓度对首发精神分裂症患者心肌酶和心电图的影响。方法：选取2012年3月-2013年1月于本院住院的精神分裂症患者83例。按照治疗方法不同将其分为利培酮组47例（口服利培酮片），氯氮平组36例（口服氯氮平片）。于治疗第2、4、8周末及1、5年后分别监测患者的血药浓度、心肌酶（CK、AST、CK-MB）及心电图变化，并进行比较。结果：治疗第2、4、8周末及1年后，两组CK、CK-MB、AST均高于治疗前（P<0.05）;治疗5年后，两组CK-MB与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05），但CK、AST均高于治疗前（P<0.05）;治疗第2、4、8周末及1年后、5年后，两组心电图的异常率均高于治疗前（P<0.05），其中最常见的心电图异常为窦性心动过速、窦性心动过缓、ST段改变，且氯氮平组比利培酮组更容易引起心电图的异常。结论：利培酮和氯氮平均可以导致精神分裂症患者心肌酶的升高，但是长期服用，随着氯氮平和利培酮血药浓度下降，CK-MB升高的比例会下降;服用利培酮和氯氮平后容易引起心电图的异常，最常见的是心动过速、心动过缓、ST段改变，氯氮平比利培酮更容易引起心电图的异常。

【关键词】利培酮; 氯氮平; 血药浓度; 精神分裂症; 心肌酶

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of blood concentration of Risperidone and Clozapine on myocardial enzymes and electrocardiogram in patients with first-episode schizophrenia.Method：A total of 83 schizophrenic patients hospitalized in our hospital from March 2012 to January 2013 were selected.According to different treatment methods，they were divided into Risperidone group（n=47，oral Risperidone Tablets）and Clozapine group（n=36，oral Clozapine Tablets）.The changes of serum drug concentration，myocardial enzymes（CK，AST，CK-MB）and electrocardiogram were monitored and compared at the 2nd，4th，8th weekend and 1，5 years after treatment.Result：At the 2nd，4th，8th weekend and 1 year after treatment，the CK，CK-MB and AST in two groups were higher than those of before treatment（P<0.05），after 5 years of treatment，the CK-MB in two groups were compared with before treatment，the differences were not statistically significant（P>0.05），but the CK and AST were higher than those of before treatment（P<0.05）.At the 2nd，4th，8th weekend and 1，5 years after treatment，the abnormal rate in two groups were higher than those of before treatment（P<0.05），the most common electrocardiographic abnormalities were sinus tachycardia，sinus bradycardia，ST segment changes，and clozapine group was more likely to cause electrocardiographic abnormalities than risperidone group.Conclusion：Risperidone and Clozapine can lead to the increase of myocardial enzymes in schizophrenic patients on average，but with the decrease of blood concentration of Clozapine and Risperidone for a long time，the proportion of CK-MB increases will decrease，after taking Risperidone and Clozapine，it is easy to cause abnormal ECG，the most common ones are tachycardia，bradycardia，ST segment changes，and Clozapine is more likely to cause ECG than Risperidone.

【Key words】 Risperidone; Clozapine; Serum concentration; Schizophrenic; Myocardial enzymes

First-authors address：The First Peoples Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.07.009

精神分裂癥一种严重影响患者的身心健康的慢性疾病，大部分患者需要长期服用抗精神病药物维持治疗和康复，长期服用这些药物会有各种不良反应，影响患者的生活质量和寿命，尤其对心血管及心脏方面常会造成严重后果，甚至会导致猝死[1]。目前大多数研究是关于短期内（12周内）服用抗精神病药物对心脏的影响[2-3]，而长期服药对心电图及心肌酶双重影响的相对研究较少。本文以心肌酶中肌酸激酶同工酶（CK-MB）正常的首发精神分裂症患者为研究对象，评估抗精神病药物利培酮和氯氮平对心肌酶和心电图的短期影响，并对这部分患者进行随访研究，观察长期（1、5年后）服用利培酮和氯氮平的心电图及心肌酶的变化并监测血药浓度，以了解长期服用利培酮和氯氮平对心脏的影响，从而为临床治疗提供科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年3月-2013年1月于本院住院的精神分裂症患者83例。（1）纳入标准：首发精神分裂症患者;年龄18～60岁;入院时检查CK-MB正常;以单一抗精神病药为主。（2）排除标准：严重的躯体疾病及药物依赖者、严重器质性疾病、妊娠期和哺乳期、药物过敏者;住院期间患者如果出现感染症状、心肌疾病等影响心脏的情况则视为自动脱落。按照治疗方法不同将其分为利培酮组47例，氯氮平组36例。患者或其代理人均签订知情同意书，本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 用药方法（1）利培酮组给予利培酮片（商品名：维思通，生产厂家：西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字H20010310）口服2～6 mg/d，分两次服用。（2）氯氮平组给予氯氮平片（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H32022963）口服150～450 mg/d，分两次服用。两组均单一用药，治疗期间禁用其他抗精神病药物、抗抑郁药物、抗躁狂药物及电休克治疗，若合并使用上述药物则退出研究，必要时可适当给予苯二氮卓类药物等药物对症处理。

1.2.2 血药浓度及心肌酶的检测患者均于入组时及治疗第2周末、第4周末、第8周末、1年后、5年后留取血液标本。血样采集均于清晨7时抽取空腹时静脉血，抽血误差时间为3 d。使用安捷伦高压液相色谱分析仪1200型测定血药浓度，使用日立全自动生化分析仪7020型测定草转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。比较两组治疗前后的心肌酶指标。

1.2.3 心电图的检测患者均于入组时及治疗第2周末、第4周末、第8周末、1年后、5年后完成心电图检测，误差时间为1周。使用上海光电公司生产的6511E型号心电图机，记录心电图的异常情况，比较两组治疗前后的心电图异常率。

1.3 统计学处理使用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较利培酮组男29例，女18例;年龄18～56岁，平均（32.0±7.6）岁;平均病程（8.1±4.5）年。氯氮平组男22例，女14例;年龄17～52岁，平均（35.0±11.6）岁;平均病程（7.3±2.6）年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后心肌酶各指标比较随着治疗时间的增加，血药浓度逐渐增加，但治疗5年后血药浓度较治疗1年后下降;治疗第2、4、8周末及1年后，两组CK、CK-MB、AST均高于治疗前（P<0.05）;治疗5年后，两组CK-MB与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05），但CK、AST均高于治疗前（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后心电图异常率比较治疗第2、4、8周末及1、5年后，利培酮组心电图的异常率均高于治疗前（字2=3.86、7.58、10.69、13.62、14.80，P<0.05），氯氮平组心电图的异常率均高于治疗前（字2=4.61、12.12、11.07、21.86、20.50，P<0.05），其中最常见的心电图异常为窦性心动过速、窦性心动过缓、ST段改变，且氯氮平组比利培酮组更容易引起心电图的异常，见表2。

3 讨论

服用抗精神病药物会对精神分裂症患者的各个系统产生不同程度的影响，尤其是心脏方面的影响更为明显，不同抗精神病药物使用时间，服用的剂量等均会对患者的心脏产生的不同程度的毒副作用[4]。目前临床上评估患者心脏的不良反应主要是依据患者的主诉、心电图的变化及心肌酶的指标。因此探索比较抗精神病药物与心电图、心肌酶的相关性有利于临床安全性治疗，降低患者的心血管疾病的发生率和死亡率。目前临床上对抗精神病药物引起的心脏副反应有了较多的报道，主要集中在氯氮平、氯丙嗪等药物的短期影响[5-6]，长期服药对心电图及心肌酶双重影响的相对研究较少。

本文以心肌酶CK-MB正常的首发精神分裂症患者为研究对象，比较长期使用利培酮、氯氮平对精神分裂症患者心电图和心肌酶的双重影响。本研究显示，治疗第2、4、8周末及1、5年后，利培酮组心电图的异常率分别为12.77%、20.00%、25.58%、30.77%、33.33%，氯氮平组心电图的异常率分别为23.53%、40.63%、38.71%、58.62%、58.33%，两组心电图的异常率均高于治疗前（P<0.05），结果提示，长期服用利培酮、氯氮平均可致心电图异常，随着治疗的进展，心电图异常的比例会越来越高，这与王佩青等[7]研究结果相一致。两组药物所致各类心电图异常中最常见为窦性心动过速、窦性心动过缓、ST段改变，且氯氮平组比利培酮组更容易引起心电图的异常，与文献[8-10]的研究结果相仿，但又不尽一致，本研究发现窦性心动过速最常见，可能与患者长期住院有关，这与张瑞林等[11]研究的对象为荣军医院长期住院性质相似，结果也大体一致，也可能与药物所致的抗胆碱能作用有关，能够抑制迷走神经的兴奋性，使交感神经功能亢进，从而使心率加快，心肌耗氧量增多，最终导致T波改变[12-13]。本研究还发现氯氮平引起心电图异常比例比利培酮要高，这可能与氯氮平有极强的抗胆碱作用有关，从而使窦性心动过速、窦性心动过缓、ST段改变发生的比率明显升高[8]。

心肌酶检测临床上一般用于监测患者的心肌功能状态，是心肌梗死早期诊断和监测的主要指标[14]。急性心肌梗死时，CK-MB活性可明显增高。目前国内很多研究发现，精神分裂症患者服用抗精神病药物之后引起心肌酶升高[15-17]。本研究结果也显示，服药后，随着两组血药浓度的升高，心肌酶CK、CK-MB、AST均有不同程度的升高，治疗第2、4、8周末及1年后，两组CK、CK-MB、AST均高于治疗前（P<0.05）。结果说明利培酮和氯氮平均可以导致精神分裂症患者心肌酶的升高，当利培酮和和氯氮平血药浓度趋于稳定之后，心肌酶的变化不明显[2]。本研究对上述患者进行了长期的随访研究，来探讨长期服用利培酮和氯氮平对心肌酶的影响，结果显示，治疗5年后，两组CK-MB与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05），但CK、AST均高于治疗前（P<0.05）。提示服药5年后利培酮和氯氮平对心肌酶的影响相对较小，这与既往研究有一定差距，可能与本研究中的患者多为长期住院、病程较长有关，而且很多患者经过长时间的治疗之后处于维持期阶段，药物会逐步减量，血药浓度下降，对心肌酶的影响下降，也可能由于药物引发心肌酶异常多发生在治疗早期，血药浓度趋于稳定之后，患者机体已经适应药物的变化，心肌酶的变化不明显。

综上所述，利培酮对心脏的毒副作用较氯氮平发生的比例偏低。因此临床医护人员必须加强对心脏危险性的评估，仔细观察患者的心肌酶与心电图变化，以减少心脏不良事件，进一步降低因心血管疾病引起死亡的风险。

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