唐翠娟，荣震，莫春梅，郑韦平

0 引言

社会医疗水平的发展使人类总体平均寿命延长，而癌症的发病率也逐年增加 。“癌症为代谢性疾病”这一学说最早是由美国著名的遗传学家Dr.Thomas Sayfried提出，而恶性肿瘤晚期患者多表现为极度消瘦、厌食、免疫力低下、虚弱等，这一系列表现亦称为癌症代谢紊乱综合征，许多研究认为，癌症代谢紊乱综合征发病机制主要与机体的应激反应细胞及恶性肿瘤细胞自身分泌的多种代谢性炎性反应因子、细胞因子、炎性反应介质等有关，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、INF-γ等，当然也与一些激素水平的变化有关，如瘦素、糖皮质激素等。所以能量代谢异常是肿瘤的一大特征，主要通过恶性肿瘤细胞无限分裂增殖的能量来源大量掠夺正常组织细胞的养料，同时为自身的增殖营造一个有利的微环境。大量研究证实，肿瘤微环境的变化对肿瘤细胞的侵袭、增殖、转移有着重要的作用，炎性微环境是一个涉及复杂分子生理学及众多细胞参与的过程[1]，炎性细胞是构成肿瘤微环境的重要组成部分，其可释放一些可调性的趋化因子与细胞因子，这些因子在肿瘤组织细胞发送侵袭转移信号的过程中起到了关键作用[2]。故本文就恶性肿瘤代谢特点及代谢紊乱与炎性微环境作一较全面的总结，以期为临床诊疗及科学研究提供思路与方向。

1 恶性肿瘤的代谢特点

1.1 蛋白质代谢失衡

有研究显示，约40%~85%癌症患者在癌病进展的过程中，因肿瘤细胞的侵袭和转移以及机体经受放化疗的损伤，出现了厌食、体重减轻，并伴随恶病质的表现，癌症患者处于一种极度营养失衡的状态[3]。细胞内蛋白质的合成与降解，正常情况下处于动态平衡状态，而蛋白质的降解在细胞的生长、代谢、凋亡等生命活动中发挥着维持细胞稳态的作用[4]。肿瘤患者蛋白质代谢主要是以骨骼肌消耗为主，因骨骼肌中蛋白质含量约占人体总蛋白一半，故癌症患者晚期多表现为肌萎缩、消瘦等恶病质症状。在蛋白质降解途径中，主要有三种，第一种是泛素-蛋白酶体（UPS）途径，泛素是广泛存在于骨骼肌细胞中由76个氨基酸构成的高度保守多肽链，而泛素蛋白酶底物主要构成是收缩性蛋白，肿瘤细胞可释放促蛋白分解因子（PIF），可通过多种信号转导通路转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription s, STAT3）途径和转录因子NF-κB途径使泛素激活酶激活泛素，形成多条泛素链，最后导致大量蛋白泛素化降解，使癌症患者出现不同程度的骨骼肌消耗、营养不良等表现。第二种途径是溶酶体-自噬途径，该途径主要是通过使自噬受体蛋白分别通过LC3相互作用结构域及泛素结合结构域与自噬体结合后再与溶酶体结合，最后底物被溶酶体降解。最后是钙降解途径，而该途径主要是通过钙蛋白酶对肌原纤维蛋白降解而改变其结构，进而释放的肌丝最后被溶酶体溶解。蛋白质代谢失衡除了表现骨骼肌大量消耗外，还可出现瘦组织群减少、低蛋白血症、内脏蛋白质丧失、总体蛋白质合成减少和分解速度增加等表现[5-6]。

1.2 肿瘤细胞糖代谢异常

肿瘤细胞须依赖能量的支持才能快速大量分裂增殖，而糖分解是组织获得能量的主要来源，糖的氧化分解主要有三条途径，分别是磷酸戊糖、糖的有氧氧化及糖的无氧氧化，而糖酵解过程即是糖的无氧化过程，肿瘤细胞之所以可比正常组织细胞获得大量能量满足自身发展的需要，除了糖有氧化，更依赖于糖的无氧化分解，而正常组织细胞不会进行大量的糖酵解，而癌细胞即使是在氧气充分的条件下，还是主要依赖糖酵解来获取能量，并产生大量乳酸，这即是20世纪50年代提出的著名的“Warburg效应”[7]。因血管主要作用是营养肿瘤细胞，而癌组织增长迅速，故新血管的生长比肿瘤生长慢，使得氧气和营养未能及时满足肿瘤生长的需要，往往在肿瘤中心区形成一个相对密闭的低氧区，而肿瘤组织为了适应这个低氧微环境，不得不刺激更多血管的生成及增加糖酵解，进而加速肿瘤的恶化[8]。另外乏氧环境促使缺氧诱导因子1α（HIF-1α）激活，其是肿瘤细胞糖酵解的另一个途径。有研究认为肿瘤细胞通过糖酵解获取能量，可能与线粒体功能异常及糖代谢相关的一些酶类变化有关，如延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）、细胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase, COX）、磷酸果糖激酶-2（PFK-2）、琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH）等，这些酶类会促进糖酵解，进而使机体产生大量乳酸堆积，通过乳酸循环，在肝脏体内再次合成葡萄糖，再次被糖酵解为肿瘤细胞供能[9]。堆积的乳酸参与了肿瘤血管的生成[10]，另外乳酸还可形成一个有利于肿瘤细胞生长的酸性微环境。恶性肿瘤细胞过度表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1和GLUT3）、癌基因Src和Ras过表达及抑癌基因p53突变，及PI3/Akt/mTOR通路的改变也参与了糖酵解的过程。

1.3 肿瘤细胞脂代谢异常

脂肪组织大量耗损是癌症患者体重下降的另一大原因。甘油三酯经过氧化成脂肪酸为机体提供能量，磷脂、固醇类主要参与细胞生物膜内部结构的组成。癌症患者脂肪代谢特点主要表现为内源性脂肪水解、脂肪酸氧化增强、三酰甘油转化增加，而外源性三酰甘油水解减弱，脂肪动员增加[6]。因而脂肪组织的大量分解和脂肪酸的氧化使机体脂肪储备能力下降，这是肿瘤患者体重急剧下降的又一大原因。近年来研究证明，细胞内脂质的组成、分布、含量、代谢的异常与恶性肿瘤的发生有关[11]。正常机体满足代谢主要是靠摄取外源性脂肪酸，而有研究发现，即使机体摄入充分外源性营养，肿瘤患者体内脂肪分解和氧化缺未能得到抑制，即脂肪酸从头合成增加[12]。目前肿瘤患者脂肪代谢紊乱的机制尚不十分明确，但大多数研究认为跟肿瘤患者机体胰岛素抵抗、脂肪动员激素水平的异常、肿瘤代谢性炎性因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）以及一些脂肪酶的表达水平变化有关，脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-coA carboxylase, ACC）、肉毒碱棕榈酰基转移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A, CPT1A）、ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACL）、羧甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）等[13]，这些酶类表达水平的异常可影响脂肪组织代谢水平，并有研究发现患者体内这些酶类在肝癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌等癌组织中活性增强，使用相关酶类抑制剂可促进癌细胞的分化，影响癌变进展[14-15]。另外脂代谢的异常还跟脂生成的基因（FAS.ACC、ACLY）在转录、翻译、修饰的水平上调有关。因此干预肿瘤脂肪代谢通路可作为抗肿瘤研究领域的新靶点。

1.4 水电解质、激素及铁的代谢紊乱

低钠血症、低钾血症、高钙血症以及肿瘤溶解综合征是肿瘤患者常见的水电解代谢紊乱。研究发现肺癌患者出现的电解质紊乱，与肺癌的预后互相影响[16]。临床癌症患者经化疗时多伴有胃肠道刺激反应，突出表现为食欲减退、呕吐，这是导致癌症患者电解质代谢紊乱一大原因。癌症患者在早期进行放化疗时难免使机体受损，研究证实，肿瘤细胞在治疗时或者自发的作用下可短期快速溶解，使大量细胞内容物及其代谢产物进入血循环中，进而发生严重的代谢紊乱，即肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome, TLS），其主要临床表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常、弥散性血管内凝血等[17]并发症，常常出现疲乏、抽搐、惊厥、嗜睡、昏迷、少尿、代谢性酸中毒等症状，TLS通常发生于巨型、增生迅速和对治疗有良好应答的肿瘤患者，是癌者致死率较高的一大原因。最近相关研究证明糖尿病患者患癌概率明显高于非糖尿病患者[18]。而大多数肿瘤患者都存在胰岛素抵抗及胰岛素受体过表达的现象，早有研究发现，胰岛素抵抗可促进乳腺癌细胞的有丝分裂，加速乳腺癌的癌变进程[19]。瘦素（Leptin, LP）是脂肪组织分泌的一种蛋白质类激素。目前，人们普遍认为它进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，使机体降低摄食量，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，从而体重减轻。有研究发现，瘦素与胰岛素抵抗关系密切[20]，并可刺激血管内皮增殖、血管生成，由此参与癌病的进展。脂联素（adiponectin）是脂肪细胞分泌的一种蛋白质类激素，可增强机体对胰岛素的敏感度，近年来研究表明，低脂联素血症与肥胖关联的生殖系统恶性肿瘤和消化系统肿瘤的发生有密切关联[21]。Ghrelin是1999年由日本科学家Kojima发现的一种由胃分泌的一种可促生长激素释放的激素，可抑制胰岛素分泌，在一些肿瘤代谢紊乱的患者中其总体水平显著高于健康者。糖皮质激素在肿瘤代谢紊乱中亦扮演重要的角色，其可加速脂肪和蛋白质分解以供应更多能量满足肿瘤细胞的繁殖。铁是人体生命活动所必须的一种微量元素，职业或者饮食不洁等因素导致铁暴露增加，暴露的铁经氧化后，可促进大量自由基产生，大量自由基与肿瘤的发生发展有密切关系，有研究表明，肿瘤细胞对铁的需求比正常细胞多，且消耗铁的速度快，所以肿瘤细胞内处于高铁代谢水平[22]。有大量研究发现，细胞铁代谢异常可促进肿瘤细胞的侵袭与转移[23]。近年来关于铁代谢与恶性肿瘤关系的研究中，普遍认为铁死亡、铁转运蛋白-铁调素轴、调控铁外排是调控肿瘤的主要环节，因而对抗肿瘤药物的研发具有很大的启发作用[24]。

2 炎性介质与代谢

机体里适当的炎性反应可刺激机体提高免疫力，但长期接受炎性介质的刺激则会形成一种适合肿瘤细胞生长的“土壤”——炎性微环境，越来越多研究证实，多数肿瘤的发生与慢性炎性反应有关，比如肺癌与支气管炎、食管癌与反流性食管炎、膀胱癌与膀胱炎等，且很多癌症多伴有感染的背景，比如胃炎胃溃疡（幽门螺杆菌）与胃癌、慢性宫颈炎（乳头状瘤病毒）与宫颈癌等。总之很多癌症发生在感染、炎性反应的部位，无论是细菌还是病毒或其他原因引起的炎性反应都与癌症有密切关系。最近研究发现一些代谢疾病与肝癌的发生密切相关，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，而致癌途径，极大可能是通过炎性反应这一渠道。2006年Hotamisligil首次创新性提出“代谢性炎性反应”的概念，为研究代谢与炎性反应的关系提供一个新思路。而肿瘤本身就是一种高代谢性疾病，此间有众多炎性因子、细胞因子、趋化因子等炎性反应介质参与。

2.1 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）是具有多种生物学效应的细胞因子，一方面介导炎性反应的产生，诱导组织损伤等病理反应，另一方面可调节机体免疫功能。适量的TNF-α可抵御肿瘤和抵抗病原菌，但当其超过机体耐受的量，它可与其他炎性因子一同起到促癌作用[25]。有研究表明，TNF-α与肥胖关系密切，TNF-α受体减少后机体胰岛素敏感度明显增加，大多数恶性肿瘤机体都处于高代谢状态，而胰岛素抵抗为其发病特点之一，Staal-van等[26]研究发现，87例非小细胞肺癌患者高代谢者较正常代谢者血液中可溶性肿瘤坏死因子受体55（sTNF-R55）和C反应蛋白的浓度明显升高。

2.2 γ干扰素及相关蛋白

γ干扰素（INF-γ）是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族，是干扰素家族中重要的一员，其主要诱导TNF-α、IL-6之类细胞因子的产生介导Th1型炎性反应，这些炎性反应因子之间互相影响可以形成一个恶性循环，是导致肝内持续炎性反应的主要机制。而INF-γ诱导基因（包括CXCL9、CXCL10和CXCL11），均为趋化因子受体3（CXCR3）配体，有研究发现[27]，INF-γ诱导基因与其受体INF-γ结合清除细胞的同时，也通过募集炎性效应细胞诱导炎性反应。癌细胞具有嗜糖性，有研究表明，T细胞被夺取糖时，细胞不再生成INF-γ。干扰素诱导蛋白16（IFI16）是干扰素诱导的HIN-200家族的一员，其可与NF-κB、p53、AP-1等多种重要细胞因子相互作用，参与恶性肿瘤的发生发展。

2.3 C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白

C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRP）12是脂肪组织表达和分泌的一种具备增强胰岛素敏感度，改善胰岛素抵抗、降低脂肪组织炎性反应的脂肪因子。其通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KAkt）信号通路抑制肝糖异生及脂肪细胞葡萄糖的摄取。同样CTRP3也具有相似的特点，CTRP3通过抑制肝脏葡萄糖异生的限速酶葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表达抑制糖异生，并可改善T3-L1脂肪细胞胰岛素敏感度，促进脂肪因子脂联素、瘦素和内脂素的表达和分泌[28]。CTRP6也是该家族重要一员，CTRP6高表达于肝细胞肿瘤组织中，过表达CTRP6可激活血管内皮细胞的AKT，促使肿瘤组织生成新血管，减少组织坏死。有关CTRP6在肿瘤发生发展中的影响还需进一步研究。

2.4 白细胞介素家族

白细胞介素是研究比较广的炎性细胞因子，其在传递信息、激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎性反应中起重要作用，目前研究发现白细胞介素家族共有38名成员，分别命名为IL1~IL38。其中IL-1即淋巴细胞刺激因子是免疫炎性反应主要诱导剂，具有两种结构（IL-1α和IL-1β），有许多研究发现IL-1与胃癌、肝癌、乳腺癌等多种癌症的发生发展关系密切，血循环中主要为IL-1β，是炎性反应前起始级联细胞因子，可促进癌细胞的迁移，而IL-1α可能具有抗肿瘤免疫反应的作用[29]。早有研究发现炎性反应介质可影响脂质代谢[30]，IL-1、IL-6以及TNF-α可抑制胆固醇羟化酶。同样IL-4也是重要的炎性反应介质，研究表明IL-4对多种肿瘤的发生、发展及预后有着重要影响，肿瘤细胞主要通过糖代谢途径获得能量，乳酸脱氢酶A（LDH-A）是糖代谢途径的关键酶之一，在肿瘤细胞糖酵解过程中起重要作用，而IL-4可上调糖代谢相关基因LDH-A的表达，从而促进前列腺癌细胞的增殖[31]。IL-6在肥胖症相关的炎性反应及代谢性疾病中具有调节代谢平衡及抗炎的作用，有研究发现，IL-6与胰岛素、代谢通路及炎性反应信号间存在直接的调控关系[32]。IL-6在多种癌症中都过多表达， 其可通过激活STAT3信号通路从而促进肝癌的发生及恶化。在口腔癌患者唾液中，IL-6以及IL-8、IL-1β表达的水平显著高于正常水平[33]。此外白细胞介素家族其他成员如IL-8、IL-10、IL-12、IL-17和IL-35等均与恶性肿瘤的发生、增殖、侵袭、转移以及肿瘤代谢有密切关系。

2.5 缺氧诱导因子1α与NLRP3炎性小体

低氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1,HIF-1），是具有广泛靶基因谱的转录活性核蛋白，包括炎性反应发展及肿瘤生长、与缺氧适应等相关的近百种靶基因，HIF-1调节的靶基因包括：血管内皮生长因子（VEGF）编码基因、内皮素-1（ET-1）、胰岛素样生长因子Ⅱ编码基因、血小板源性生长因子（PDGF）等，在这些基因的作用下，使其具有促红细胞生成，血管形成，氨基酸、糖的能量代谢，细胞存活、凋亡和活性以及耐药性等生物学效应。炎性反应和恶性肿瘤的共同特征之一即是局部微环境缺氧。肿瘤中广泛存在乏氧细胞和过度表达的HIF-1α，这影响着肿瘤细胞的能量代谢、肿瘤血管的生成以及肿瘤的增殖与转移，有研究表明HIF-1α可通过调控GLUT-1（葡萄糖转运蛋白）活性及GLUT-1 mRNA转录，加速糖代谢的效率，满足肿瘤细胞能量的需要，因而对肿瘤细胞的糖代谢有着重要的调节作用[34]。HIF-1α能诱导血管靶基因，其中以血管内皮生长因子（VEGF）为主要靶基因，诱导肿瘤血管的生成，改善炎性反应部位或肿瘤组织内血流，为肿瘤细胞提供更好的血供，利于肿瘤细胞的增殖与侵袭[35]。

NLRP3是主要表达于嗜中性粒细胞、巨噬细胞内的多蛋白复合物。可在多种恶性肿瘤中发现NLRP3高表达[36]。主要功能为活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）以间接调控白介素1β（IL-1β）、IL-8和IL-33等成熟和分泌。研究表明，机体接受内源性或外源性信号刺激可刺激这一蛋白复合的表达，进而诱导多种代谢性疾病的发生[37]。研究发现NLRP3炎性小体活化可促进肺腺癌细胞株A549增殖、迁移、侵袭，其主要机制主要与激活E-cadherin、Snail、MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）信号通路有关[38]。

2.6 其他

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），是Lipocalin家族蛋白的一员， NGAL参与细胞的糖脂代谢及能量调节，同时参与急性细菌性炎性免疫反应，还调节慢性炎性反应。有研究发现IL-1β可通过NF-κB诱导NGAL高表达，促进炎性反应的发生，并与基质金属蛋白酶10蛋白产生协同作用，促进非小细胞癌细胞的浸润与转移[39]。与肿瘤代谢紊乱有关的炎性反应介质还有蛋白酶解诱导因子（proteolysis-inducing factor,PIF），其刺激活化NF-κB通路，从而诱导机体分泌多种炎性因子（如：IL-6/IL-8、ICAM-1）。脂肪动员因子（lipid-mobilizing factor, LMF）可在β3肾上腺受体的作用下促进脂肪组织分解。其他细胞因子如LIF（leukaemia inhibitory factor）、CNTF（Ciliary neurotrophic factor）等，前者可抑制脂肪酶的活性促进脂肪分解，后者与脂肪和蛋白质的代谢紊乱有关。

综上，炎性微环境与肿瘤的发生发展已经成为肿瘤领域研究热点，有数据表明超过1/4的肿瘤患者出现代谢紊乱，约1/5癌症患者死于癌症代谢紊乱综合征。肿瘤细胞为了适应肿瘤微环境的变化，需要重组能量代谢途径（包括逆向Warburg效应、截断三羧酸循环、激活糖酵解等），以满足生长与繁殖所需的生物合成[40]。众多炎性反应介质（包括细胞因子、趋化因子、血小板激活因子、血管活性胺、细胞代谢产物）影响肿瘤的发生发展及癌症代谢紊乱综合征，其病理机制尚不十分明确，总之，炎性反应介质对肿瘤细胞的糖、脂肪、蛋白等营养物质的合成、分泌、代谢起着调控作用，科研工作者可将其作为研究肿瘤代谢与炎性反应关系的靶点，以期为临床诊疗提供有力依据。