丁张纳 厉向 徐安聪 翁海旭 何国鑫 李绵绵

急性脑梗死发病率、致残率及病死率均较高，且难治愈。溶栓治疗是目前世界公认的有效治疗方法[1]。他汀类药物被广泛用于心脑血管疾病的一级预防和二级预防，同时作为卒中二级预防的主要药物被写入《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2010）》[2]。他汀类药物具有调脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、促进新生血管形成、减少血脑屏障损害等神经血管保护作用，目前认为它是一种潜在的神经保护剂[1]。既往动物实验研究表明，阿托伐他汀联合重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗急性脑梗死，能显著缩小脑梗死范围，促进神经功能恢复，增强溶栓药物的疗效[3]。此外，研究表明患者发病前使用他汀类药物对溶栓治疗效果无影响，且不增加症状性脑出血及死亡的风险[4-5]。甚至有研究证实患者发病前使用他汀类药物能增强rt-PA的疗效，并改善预后[6]。因此，笔者推测阿托伐他汀联合rt-PA能有效增强溶栓效果，促进患者恢复，减少伤残率。本文就大剂量阿托伐他汀联合rt-PA对急性脑梗死患者溶栓效果进行观察，同时对急性脑梗死溶栓预后的影响因素进行分析，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年1月至2015年7月温州医科大学附属第一医院收治的130例急性脑梗死患者为研究对象，其中阿托伐他汀联合rt-PA静脉溶栓治疗40例（观察组），仅rt-PA静脉溶栓治疗90例（对照组）。纳入标准[7-8]：（1）符合急性脑梗死的诊断标准；（2）发病在 4.5h 内；（3）发病 3.0～4.5h 内进行静脉溶栓治疗；（4）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）≥4分；（5）经头颅CT检查排除颅内出血（包括头颅CT检查提示未超过大脑中动脉支配区1/3面积的低密度改变）；（6）溶栓治疗开始时，脑功能障碍持续存在＞30min；（7）患者或家属签署知情同意书。排除标准[7-8]：（1）3个月内发生过脑梗死或心肌梗死；（2）3个月内有头颅外伤史；（3）3个月内有外科大手术史或严重外伤史；（4）起病前48h应用过肝素钠且 APTT 延长；（5）PLT＜100×109/L；（6）收缩压＞185mmHg，或舒张压＞110mmHg；（7）随机血糖＜2.7mmol/L或＞22.2mmol/L；（8）头颅CT检查正常，但症状提示蛛网膜下腔出血；（9）口服抗凝药物治疗且国际标准化比值＞1.5；（10）患有增加出血风险的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者临床资料，包括患者性别、年龄、血管病变相关因素（如吸烟、饮酒、高血压、糖尿病等）、动脉粥样硬化、心房颤动、脑卒中史、溶栓前NIHSS评分等。

1.2.2 治疗方法 （1）对照组：按总量0.9mg/kg（最大剂量90mg）给予rt-PA（批号407168，德国勃林格殷格翰药业公司）常规静脉溶栓治疗，其中10%在最初1min内静脉推注，其余持续微泵注射60min。溶栓后24h复查头颅CT，予常规治疗。（2）观察组：静脉溶栓方法与对照组相同，溶栓时给予阿托伐他汀（立普妥，规格20mg，美国Pfizer Pharmaceuticals LLC公司）60mg，一次性口服。溶栓后24h复查头颅CT，予常规治疗。

1.2.3 溶栓安全性及预后评估 （1）安全性：评估两组患者静脉溶栓后3个月发生症状性颅内出血（溶栓后36h内NIHSS评分增加＞4分或溶栓后颅内出血[9]）、病死等情况。（2）预后：对两组患者脑卒中发病后第90天改良Rankin评分（mRS）进行评估；mRS 0～2分为溶栓预后良好，3～6分为溶栓预后不良。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料符合正态分布的用表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析结果P＜0.1的变量纳入二元logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者性别、年龄、吸烟、饮酒、溶栓前NIHSS评分、脑卒中史以及患有糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、心房颤动的比例等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 两组患者溶栓安全性及预后比较 观察组溶栓后症状性颅内出血发生率、病死率分别为5.0%（2/40）、2.5%（1/40），对照组分别为 4.4%（4/90）、7.8%（7/90），两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组第90天溶栓预后良好率为70.0%（28/40），明显高于对照组的 45.6%（41/90），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 影响急性脑梗死患者溶栓预后的单因素分析130例急性脑梗死患者溶栓预后良好69例，预后不良61例。经单因素分析发现，不同性别、年龄、溶栓前NIHSS评分以及溶栓时是否联合大剂量阿托伐他汀的急性脑梗死患者静脉溶栓预后比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 影响急性脑梗死患者溶栓预后的单因素分析

2.4 影响急性脑梗死患者溶栓预后的多因素分析以第90天mRS为应变量（＜3分=1，≥3分=0），单因素分析结果P＜0.1的因素为自变量进行二元logistc回归分析。结果显示溶栓前NIHSS评分（OR=0.68，95%CI：0.581～0.796） 是急性脑梗死患者静脉溶栓预后的危险因素，溶栓时联合使用大剂量阿托伐他汀（OR=2.848，95%CI：1.072～7.564）是急性脑梗死患者静脉溶栓预后的保护因素，见表3。

表3 影响急性脑梗死患者溶栓预后的多因素分析

3 讨论

急性脑梗死的本质是血栓堵住血管，致使血流不通，造成局部脑组织缺血、坏死。因此，溶解栓子、尽快再通血管、恢复血流是治疗急性脑梗死最迫切且明确的治疗方法。但是溶栓治疗后，恢复血流的缺血区由于再灌注引起的一系列反应，会对脑组织产生二次损害，即缺血再灌注损伤。可见，溶栓治疗是一把双刃剑，既能恢复血流、改善缺血，又会引起细胞凋亡。阿托伐他汀具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优点，其主要作用包括降脂、抗动脉粥样硬化、降血压、拮抗炎症反应、抗氧化损伤作用等，被认为是一种潜在的神经保护剂。本研究结果显示，急性脑梗死患者静脉溶栓时给予60mg阿托伐他汀，其第90天溶栓预后良好率明显高于未服药组。进一步作logistic回归分析发现，联合大剂量阿托伐他汀是急性脑梗死患者静脉溶栓预后的保护因素，与Ni等[10]、Flint等[11]研究结果一致；同时表明溶栓时联合60mg阿托伐他汀治疗急性脑梗死并不会增加患者症状性颅内出血和病死风险，与相关研究结果也一致[4-6，12-13]。本研究结果显示，溶栓前NIHSS评分是急性脑梗死患者静脉溶栓预后的危险因素，即早期病情严重程度与预后相关。然而，他汀类药物在急性脑梗死患者溶栓时获益的机制与降脂作用无关，笔者推测可能通过以下机制来保护神经，减少缺血再灌注损伤：下调组织因子、血管性血友病因子及蛋白酶激活受体，减少激发的微血栓形成、炎性反应，引起血管扩张并增加颅内血流，促进血管新生，改善侧支循环，减少自由基生成，降低对神经元的细胞毒性损害，同时增强rt-PA的活性，降低rt-PA抑制剂活性，抑制rt-PA引起出血的相关分子信号通路，阻止基质金属酶表达上调，减轻血脑屏障破坏，减少出血的发生[3，14-17]。相关研究表明，他汀类药物的神经保护作用存在时间、剂量效应关系，即治疗早、剂量大，预后改善佳[18-19]。

综上所述，大剂量阿托伐他汀（60mg）联合rt-Pa治疗急性脑梗死的疗效较好，能有效改善患者预后，且不增加症状性颅内出血及病死的风险，值得在临床上推广。但本研究存在一些局限性，如样本量较小、溶栓时即服用60mg阿托伐他汀、未分析其对溶栓预后的影响是否存在时间与剂量关系等。