周乾云 欧阳月 红李勇

摘要    近年来的研究表明，马尾藻中富含多种新型生物活性化合物，如海藻多酚、海藻多糖及多种硫酸多糖衍生物。在分离出的生物活性成分中，海藻多糖因其具有良好的保健作用和药用效果而备受关注。同时，有大量研究已经证明，马尾藻海藻多糖对人类疾病的预防以及恢复具有积极效果。因此，本文对近年来马尾藻海藻多糖的抗凝血、抗氧化、抗肿瘤、抗血管生成和抗炎症活性的最新进展进行了综述，以期能助推马尾藻海藻多糖的研究，并且协助填补理论研究与工业应用之间的知识鸿沟。

关键词    马尾藻;海藻多糖;抗肿瘤;抗凝血;抗氧化

中图分类号    R284        文獻标识码    A        文章编号   1007-5739（2019）12-0211-04

Abstract    Recent studies have shown that Sargassum is rich in a variety of new bioactive compounds，such as seaweed polyphenols，seaweed polysaccharides and various sulfated polysaccharide derivatives.Among isolated bioactive ingredients，seaweed polysaccharides have attracted much attention because of their good health care and medicinal effects.More and more studies have proven that the polysaccharide from Sargassum has a positive role on the prevention and recovery of human diseases.Therefore，this review on recent advances of the anticoagulant，anti-oxidation，anti-tumor，anti-angiogenic and anti-inflammatory activities of seaweed polysaccharides is expected to help advance the study of seaweed polysaccharides from Sargassum and help bridge the knowledge gap between theoretical research and industrial applications.

Key words    Sargassum;seaweed polysaccharide;anti-tumor;anticoagulant;anti-oxidation

海藻在生物医学领域引起了广泛的关注，主要是由于其含有丰富的生物活性物质且富含多种营养成分，既可作为绿色食物，又可作为潜在生物医学生产资源。已经有大量研究证实了海洋藻类天然产物的抗氧化、抗炎、抗癌、免疫调节、抗糖尿病、抗菌、抗凝血、酪氨酸酶抑制和紫外线保护作用[1]。

褐藻是一群较高级的藻类，共分为13目，约250属，大约有1 500种。某些种类的褐藻已经被证实含有多种生物活性丰富的多糖和糖蛋白[2-5]，其中马尾藻是富硫多糖的潜在来源[6]。

马尾藻是褐藻的一种，大多数为暖水性生物，在中国、日本、韩国等温水海域广泛分布，因其富含多种营养成分且具有一定的有益功效，而有着长久的食用历史[7]。很多科学家已经发现了从马尾藻中提取的海藻多糖及其衍生物具有丰富的生物活性，比如马尾藻海藻多糖具有抗氧化、抗凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗炎等多种生物和生理活性[8-12]。在各种马尾藻中发现的海藻多糖多是明显的硫酸多糖，而且各种海藻多糖的生物活性强弱与其硫酸根含量密切相关[13]。

1    马尾藻海藻多糖的抗肿瘤效果

癌症已经成为人类致死的重要疾病，造成每天数以万计的患者死亡。目前，癌症的主要治疗手段包括化学疗法、介入疗法以及手术干预等，但是这些方法都存在很多临床上的毒副反应，比如肝毒性和久服耐药性，这就促使科研工作者期望寻找到一种无害的天然化合物或者替代疗法。现有的研究证明，天然马尾藻硫酸多糖具有明显的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞的增殖、分化和转移[14]。

肝癌是最常见的恶性肿瘤，是世界第三大常见致死癌症之一[15]。据报道，一种从羊栖菜（Sargassum fusiforme）中热提得到的硫酸多糖（sargassum fusiforme polysaccharides，SFPS）对体外的人类肝癌细胞HepG2具有显著毒性，并能够明显抑制移植鼠体内的肿瘤生长。随着SFPS浓度及作用时间的增加，SFPS能显著抑制人HepG2细胞移植瘤裸鼠的肿瘤生长，明显提高荷瘤小鼠血清中鼠抗人肿瘤坏死因子-Α（tumor necrosis factor-A，TNF-α）、白细胞介素1（interleukin，IL-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平[16]。

巨噬细胞在宿主防御包括肿瘤细胞在内的任何细胞的入侵中发挥着重要作用[17]，SFPS能够促进荷瘤小鼠腹膜巨噬细胞分泌细胞因子（IL-1和TNF-α）。这些结果表明，SFPS激活了荷瘤小鼠腹膜巨噬细胞，增强了荷瘤小鼠的非特异性免疫功能。

编程性细胞死亡（即细胞凋亡）是机体调节生长与死亡平衡的重要手段，SFPS能够提高HepG2细胞的凋亡率，具有细胞毒性，并且随着作用浓度的增加显著增加凋亡蛋白（Bax）的表达，降低细胞凋亡相关基因-2（Bcl-2）的表达，表明SFPS的抗癌作用通过调控Bax和Bcl-2的表达诱导凋亡，抑制HepG2肿瘤的生长[18]。

Palanisamy等[19]通过对乳腺癌细胞系MCF-7的细胞毒性作用评估了从匍枝马尾藻（Sargassum. polycystum）中分离得到的岩藻多糖Fucoidan的抗肿瘤效果，研究结果表明，Fucoidan在50 g/mL浓度下具有抗增殖作用，可诱导凋亡介导的人乳腺癌细胞死亡。这一结果与Yamasakimiyamoto等[20]报道结果一致，揭示岩藻多糖通过激活人乳腺癌MCF-7細胞的半胱氨酸蛋白酶8抗原（caspase-8）诱导细胞凋亡，表明褐藻多糖具有明显的抗乳腺癌活性。

此外，岩藻多糖Fucoidan可通过调节细胞周期和凋亡相关基因或蛋白表达，诱导MCF-7细胞的G1期阻滞和凋亡，同时也参与了活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的产生，与MCF-7细胞的氧化损伤相关[21]。低分子量海藻多糖通过与抑癌基因p53合作，以防止自发或依托泊苷诱导的DNA断裂，并调节DNA损伤反应和细胞周期关卡。除了有效降低副作用、提高依托泊苷的治疗效果外，低分子量海藻多糖还能抑制人结肠癌小鼠HCT116的肿瘤生长，抑制M2巨噬细胞极化[22]。

上述结果表明，低分子量海藻多糖在治疗癌症方面可能会是一种值得期待的补充剂，因为这种化合物可以增强抑制肿瘤的活性，调节细胞因子组成，改变肿瘤微环境，从而抑制肿瘤生长。

2    马尾藻海藻多糖的抗炎效果

炎症可引起多种疾病，许多研究表明，马尾藻海藻多糖具有抗炎效果。由于目前非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drug，NSAIDs）的残留副作用，海洋化合物目前正在被研究用来替代抗炎化合物。

由于海洋生物具有抵御生物和非生物胁迫因子的内在机制，是生物活性化合物的蓄水池，可以触发人类的一些免疫反应[23]。其中一些化合物被用于治疗人类免疫相关疾病，比如炎症。在革兰氏阴性细菌外膜中发现的脂多糖（lipop-olysaccharide，LPS）能够激活一系列与炎症相关的细胞间信号通路，包括核因子-b（nuclear factor-kappa，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）通路[24]。NF-κB是一组转录因子，在宿主防御和炎症反应中对炎症刺激起着至关重要的作用[25]。NF-κB的激活有助于诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）、促炎细胞因子（IL-6、IL-1）和肿瘤坏死因子-A（TNF-α）[26]等相关基因的转录。因此，鉴定能够抑制或下调其表达的化合物可能是探索具有潜在抗炎作用新治疗靶点的关键。

利用经LPS诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞RAW264.7细胞模型，Irwandi等[27]证实了重缘叶马尾藻（Sargassum. duplicatum）、宾德马尾藻（Sargassum. binderi）和微劳马尾藻（Sargassum. fulvellum）中提取的硫酸多糖具有抗炎活性。冠叶马尾藻（Sargassum. cristaefolium）中提取的海藻多糖（Sargassum.cristaefolium polysaccharide，SCP）能够抑制LPS刺激的RAW264.7细胞中NO的分泌[28]。

已知多糖的硫酸盐含量和分子量对其生物活性有显著影响[29]，Tsai的试验也证明，NO的分泌与SCP的硫酸盐含量和SCP的相对分子质量有关。他们的结果还进一步证明了SCP通过抑制MAPK以及NF-κB信号通路，有效下调LPS刺激的RAW264.7细胞中的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达。

最近通过对比铜藻（Sargassum.horneri）海藻多糖（sarga-ssum horneri polysaccharides，SP）及其2个馏分F1、F2的抗炎活性，发现SP及其纯化组分F1和F2对通过LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞分泌促/抗炎细胞因子的影响[30]。该研究显示，在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中促炎和抗炎（TNF-α/IL-10）细胞因子的分泌比例通过SP和F1处理后显著降低，尤其是以高剂量的F1处理时效果最显著。作为SP的主要成分，F1的活性明显优于F2，提示SP纯化的F1馏分对LPS刺激的炎症巨噬细胞具有较强的预防和修复作用。因此，F1有可能成为一种有效的抗炎药，在治疗慢性炎症方面具有多种有益的作用。

最新研究成果比较了海藻多糖与传统消炎药阿司匹林对LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中iNOS和COX-2表达水平的影响，根据蛋白表达水平，海藻多糖（25～100 g/mL）预处理后显著且剂量依赖性地抑制iNOS和COX-2的表达，并使核因子抑制蛋白（nuclear factor of kappa light polype-ptide gene enhancer in B-cells inhibitor-alpha，IκB-α）磷酸化至p-IκB-α。而且在100 g/mL多糖浓度时的iNOS及50g/mL时的COX-2的抑制水平与12.5 g/mL阿司匹林时对iNOS、COX-2抑制水平无明显差异。因为RAW 264.7巨噬细胞在体外环境中生长，导致试验结果易受人工因素的影响。为了提高试验结果的准确性，该试验组又开展了一系列体内试验，评估了铜藻硫酸多糖对经LPS诱导的斑马鱼胚胎细胞心跳水平的保护作用以及细胞的死亡率。此外，还观察到铜藻硫酸多糖对斑马鱼胚胎由LPS诱导的NO产生表现出一定的保护作用。这些结果表明，铜藻硫酸多糖可以显著保护斑马鱼胚胎抵抗由LPS诱导的NO产生、降低死亡率[31]。综上所述，马尾藻海藻多糖具有发展成为炎症治疗材料或药物的潜力。

3    马尾藻海藻多糖的抗血管生成效果

血管生成是由已有血管形成新血管的生理过程，其涉及许多协调的内皮细胞活动，包括增殖、迁移、排列和脊髓形成[32]。血管生成在肿瘤的生长、移植和转移中起着重要的作用，众所周知，一个有功能的血液系统对于提供营养和氧气以及清除废物是必需的[33]。因此，抗血管生成治疗已成为开发新型抗肿瘤药物的重点之一。目前，已有的抗血管生成药物大多导致正常的内皮细胞功能障碍，诱导肿瘤产生耐药性，且不具有靶向肿瘤细胞的特异性[34]。因此，寻找更安全、更有效的抗血管生成药物来治疗癌症已经成为科研人员的迫切愿望。

大量研究报道，天然多糖可以抑制肿瘤细胞增殖，可以直接诱导细胞凋亡，也可联合化疗触发免疫增强。此外，一些来自于海生植物的多糖，如长松藻（Codium.cylindricum）、墨角藻（Fucus vesiculosus）、长叶蜈蚣藻（Grateloupia longifo-lia）等也显示出强烈的抗血管生成活性[35-37]。更重要的是，许多天然多糖不仅有诱导细胞凋亡和抗血管生成活性的作用，而且相对无毒。因此，具有诱导细胞凋亡和抗血管生成活性的天然海藻多糖可能是肿瘤治疗和辅助治疗的理想选择。

全缘马尾藻（Sargassum. integerrimum）海藻多糖SPS在相对较长的时间和较高的浓度下显著影响人脐静脉内皮细胞的生存能力，重要的是，其选择性抑制新血管形成而不会对已有的血管结构产生任何影响，这表明SPS具有作为副作用最小的抗血管生成药物的巨大潜力[38]。

G.Liu斑马鱼试验表明，全缘马尾藻海藻多糖可明显阻断斑马鱼胚胎中节段间血管（intersegmental blood vessels，ISV）和肠下血管（intestinal blood vessels under，SIV）的形成，进一步证实了其在体内的抗血管生成作用。同时发现，全缘马尾藻海藻多糖的抗血管生成作用可能与其可以抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的表达有关。

此外，SPS可以通过阻断由线粒体介导的凋亡通路和对细胞周期的阻滞诱导癌细胞死亡。因此，全缘马尾藻海藻多糖具有成为新型癌症治疗药物的巨大潜力。

鼠尾藻（Sargassum. thunbergii）海藻多糖STPC2及羊栖菜岩藻聚糖FP08S2被证实可以显著抑制人血管内皮细胞的形成和迁移，并且无显著细胞毒性[39-41]。STPC2通过下调基质金属蛋白酶（MMP-2）活性抑制内皮细胞迁移，并下调内皮细胞VEGF-A和缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1α）的表达，而FP08S2在人微血管内皮细胞（human microvascular endothelial cells，HMEC1）細胞中阻断了VEGFR2/Erk/VEGF（extracellular regulating kinase，Erk）信号通路。

此外，STPC2显著抑制了肺癌细胞A549的迁移，在一定程度上抑制了癌细胞的增殖;而FP08S2阻碍了A549癌细胞异种移植物裸鼠的生长和微血管形成。由此证明，STPC2和FP08S2可能是抑制肿瘤生长以及血管生成的新型抗癌药物。

4    马尾藻海藻多糖的抗凝血效果

肝素是一种硫酸多糖，在体内体外都表现出很好的抗凝血作用，其主要制备方法包括酶解-树脂法、盐解-树脂法及CTAB提取法（hexadecyl trimethyl ammonium bromide，CATB）。临床上主要用于抗凝血和抗血栓，治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血和抗血栓，以及血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中的抗凝血处理等[42]。肝素在血液学和输血医学领域被用作抗凝药物已有70多年的历史[43]。然而，其也存在一些缺点，如生产困难、化学不均匀性、生理变异性及引起自发性出血等[44]。基于对肝素替代品的使用需安全、自然和简便的要求，海藻多糖与肝素多糖具有相似的离子结构。因此，海藻中丰富的生物活性分子吸引了大量的研究者来研究海藻多糖作为肝素复合物的替代品的抗凝血活性[45]。

近年来，通过对褐藻马尾藻的发酵研究发现，其具有较强的抗凝血活性[46]。用海洋乳酸菌发酵马尾藻并进行乙醇沉淀法提取活性化合物，其活化部分凝血活酶时间（activated partial thrombin time，APTT）和渗透检验（penetration test，PT）检测结果显示，与可溶性组分相比，富含糖的沉淀对凝血级联的抑制作用更强，采用阴离子交换层析法纯化沉淀物最终纯化馏分的抗凝活性增加了2.6～3.9倍[47]。此结果相似于通过蛋白水解消化和丙酮沉淀法提取的海藻硫酸多糖，使血液凝固时间比低分子量肝素钠注射液（4.1 μg/mL）延长4.88倍[44]。而在采用了APTT法、PT法和TT法（thrombin time，TT）考察了多肋藻热水浸提褐藻多糖的抗凝活性后较高的分子量和较高的硫酸化水平是其抗凝血活性的关键[48-49]。

5    马尾藻海藻多糖的抗氧化效果

天然海藻多糖的抗氧化活性已经被很多研究证实[50-52]。天然海藻多糖具有不同的理化性质，试验证明，天然海藻多糖及其降解产物的抗氧化能力与其硫酸根含量、分子量大小及分离提取方式等因素有关。一系列的体外试验证明，分子量及硫酸根含量对铜藻多糖的抗氧化能力具有显著影响，硫酸根含量最高、相对分子质量中等的组份的抗氧化能力最强[53-54]。而且不同的除臭方法对海藻多糖的抗氧化能力也有一定影响，采用活性炭（Fac）、离子交换树脂（Fresin）、碳酸钙（F■）3种方法对海藻多糖进行除臭后，F■（3%）和FCaCO3（5%）是最有效的除臭方法，而且在F■处理后的海藻多糖的抗氧化活性（二苯代苦味酰基自由基、超氧阴离子和羟基自由基）普遍增加[55]。

為了提高羊栖菜多糖的生物活性，羧甲基化修饰降解多糖（DPSF），得到羧甲基化降解多糖（CDPSF），进一步修饰得到羟基化衍生物（HCDPSF），通过测定CDPSF和HCDPSF的自由基清除能力和总抗氧化活性，评价其体外抗氧化活性[56]。结果表明，与DPSF相比，CDPSF和HCDPSF的抗氧化活性明显提高。

6    结论

本文总结了海藻多糖在抗癌、抗凝血、抗氧化、抗菌、抗炎等方面的生物活性和药用效果，分析了海藻多糖作为营养品、化妆品或功能性食品以及潜在药物资源的可能性。尤其与使用合成药物治疗疾病相比，海藻糖几乎没有毒副作用。褐藻马尾藻被认为是天然化合物的可靠来源之一，从这种褐藻中分离出的海藻多糖及其衍生物由于具有丰富的生物活性及潜在的多重药用效果，近年来越来越受到科学界的广泛关注。然而，由于研究历史较短，关于这种宝贵海藻多糖的生物活性和药用效果相关信息有限。为此，在本综述中着重讨论了近年来马尾藻海藻多糖的最新药用效果研究进展，更新了从马尾藻中分离出的海藻多糖的生物活性信息，以期促进对马尾藻海藻多糖的多重生物活性的研究，从而有助于马尾藻海藻多糖未来作为新型潜在药物得以应用和开发。

7    参考文献

[1] BLUNT J W，COPP B R，KEYZERS R A，et al.Marine natural products[J].Natural Product Reports，2015，33（2）：116-211.

[2] ANDRADE L R，LEAL R N，NOSEDA M，et al.Brown algae overproduce cell wall polysaccharides as a protection mechanism against the heavy metal toxicity[J].Marine Pollution Bulletin，2010，60（9）：1482-1488.

[3] ERMAKOVA S，MEN"SHOVA R，VISHCHUK O，et al.Water-soluble polysaccharides from the brown alga Eisenia bicyclis：Structural charact-eristics and antitumor activity[J].Algal Research，2013，2（1）：51-58.

[4] NGO D H，KIM S K.Sulfated polysaccharides as bioactive agents from marine algae.[J].International Journal of Biological Macromolecules，2013，62（Complete）：70-75.

[5] WYNNE H B M.Introduction to the algae[J].Prentice-Hall，1984，87（6）：1028-1030.

[6] ALE M T，MIKKELSEN，J？覫RN D，et al.Important determinants for fucoi-dan bioactivity：a critical review of structure-function relations and extraction methods for fucose-containing sulfated polysaccharides from brown seaweeds[J].Marine Drugs，2011，9（10）：2106-2130.

[7] CONG Q，XIAO F，LIAO W，et al.Structure and biological activities of an alginate from Sargassum fusiforme，and its sulfated derivative[J].Internat-ional Journal of Biological Macromolecules，2014，69：252-259.

[8] MARUDHUPANDI T，KUMAR T T，SENTHIL S L，et al.In vitro antioxi-dant properties of fucoidan fractions from Sargassum tenerrimum[J].Pak J Biol Sci，2014，17（3）：402-407.

[9] DORE C M P G，FAUSTINO ALVES M G D C，POF？魱RIO W，et al.A sulfated polysaccharide，fucans，isolated from brown algae Sargassum vulgare with anticoagulant，antithrombotic，antioxidant and anti-inflam-matory effects[J].Carbohydrate Polymers，2013，91（1）：467-475.

[10] LIU L，HEINRICH M，MYERS S，et al.Towards a better understanding of medicinal uses of the brown seaweed Sargassum in Traditional Chinese Medicine：A phytochemical and pharmacological review[J].Journal of Ethnopharmacology，2012，142（3）：591-619.

[11] KHOTIMCHENKO Y S.Antitumor properties of nonstarch polysacchari-des：Fucoidans and chitosans[J].Russian Journal of Marine Biology，2010，36（5）：321-330.

[12] KANG J Y，KHAN M N A，PARK N H，et al.Antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory activities of the seaweed Sargassum fulvellum and Sargassum thunbergii in mice[J].Ethnopharmacol，2008，116（1）：187.

[13] DUARTE M E R，CARDOSO M A，NOSEDA M D，et al.Structural studies on fucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophyllum[J].Carbo-hydrate Research，2001，333（4）：281-293.

[14] ASANKA SANJEEWA K K，KANG N，AHN G，et al.Bioactive potentials of sulfated polysaccharides isolated from brown seaweed Sargassum spp in related to human health applications：A review[J].Food Hydrocolloids，2018，81：200-208.

[15] ZHAO X，JIANG K，LIANG B，et al.Anticancer effect of xanthohumol induces growth inhibition and apoptosis of human liver cancer through NF-κB/p53-apoptosis signaling pathway[J].Oncology Reports，2016，35（2）：669-675.

[16] FAN S，YU G，NIE W，et al.Antitumor activity and underlying mechan-ism of，Sargassum fusiforme，polysaccharides in CNE-bearing mice[J].International Journal of Biological Macromolecules，2018，112：516.

[17] KATSIARI C G，LIOSSIS S N C，SFIKAKIS P P.The pathophysiologic role of monocytes and macrophages in systemic lupus erythematosus：A reappraisal[J].Seminars in Arthritis & Rheumatism，2010，39（6）：491.

[18] FAN S，ZHANG J，NIE W，et al.Antitumor effects of polysaccharide from，Sargassum fusiforme，against human hepatocellular carcinoma HepG2 cells[J].Food and Chemical Toxicology，2017，102：53-62.

[19] PALANISAMY S，VINOSHA M，MARUDHUPANDI T，et al.Isolation of fucoidan from，Sargassum polycystum，brown algae：Structural characte-rization，in vitro，antioxidant and anticancer activity[J].International Journal of Biological Macromolecules，2017，102：405-412.

[20] YAMASAKIMIYAMOTO Y，YAMASAKI M，TACHIBANA H，et al.Fu-coidan induces apoptosis through activation of caspase-8 on human breast cancer MCF-7 cells.[J].J Agric Food Chem，2009，57（18）：8677-8682.

[21] BANAFA A M，ROSHAN S，LIU Y Y，et al.Fucoidan induces G1 phase arrest and apoptosis through caspases-dependent pathway and ROS induction in human breast cancer MCF-7 cells[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences]，2013，33（5）：717-724.

[22] CHEN L M，LIU P Y，CHEN Y A，et al.Oligo-fucoidan prevents IL-6 and CCL2 production and cooperates with p53 to suppress ATM signaling and tumor progression[J].Scientific Reports，2017，7（1）：11864.

[23] POMPONI S.The oceans and human health：the discovery and develop-ment of marine-derived[J].Drugs Oceonogrophy，2001，14（1）：78-87.

[24] GUHA M，MACKMAN N.LPS induction of gene expression in human monocytes[J].Cellular Signalling，2001，13（2）：85-94.

[25] LI Q，VERMA I M.NF-κB regulation in the immune system[J].Nature Reviews Immunology，2002，2（12）：975-975.

[26] BAEUERLE P A，BAICHWAL V R.NF-κB as a frequent target for immunosuppressive and anti-inflammatory molecules[J].Advances in Immunology，1997，65：111-137.

[27] IRWANDI J，ADEMOLA M H，SENAY S，et al.Cytotoxicity and inh-ibition of nitric oxide in lipopolysaccharide induced mammalian cell lines by aqueous extracts of brown seaweed[J].Journal of Oleo Science，2014，63（8）：787-794.

[28] WU G J，SHIU S M，HSIEH M C，et al.Anti-inflammatory activity of a sulfated polysaccharide from the brown alga Sargassum cristaefolium[J].Food Hydrocolloids，2016，53（1）：16-23.

[29] LI B，LU F，WEI X，et al.Fucoidan：structure and bioactivity[J].Molecu-les，2008，13（8）：1671-1695.

[30] WEN Z S，XIANG X W，JIN H X，et al.Composition and anti-inflamma-tory effect of polysaccharides from Sargassum horneri in RAW264.7 macrophages[J].International Journal of Biological Macromolecules，2016，88：403-413.

[31] SANJEEWA K K A，FERNANDO I P S，KIM S Y，et al.In vitro，and，in vivo，anti-inflammatory activities of high molecular weight sulfated polysaccharide;containing fucose separated from，Sargassum horneri：Short communication[J].International Journal of Biological Macromolec-ules，2018.107（Pt A）：803-807.

[32] ELLIS L M，LIU W，AHMAD S A，et al.Overview of angiogenesis：biolo-gic implications for antiangiogenic therapy[J].Seminars in Oncology，2001，28（5 Suppl 16）：94-104.

[33] FOLKMAN J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J].New Eng-land Journal of Medicine，1971，285（21）：1182.

[34] LI S，XU H X，WU C T，et al.Angiogenesis in pancreatic cancer：current research status and clinical implications[J].Angiogenesis，2019，22（1）：1-22.

[35] ZHANG C，YANG F，ZHANG X W，et al.Grateloupia longifolia polysac-charide inhibits angiogenesis by downregulating tissue factor expression in HMEC-1 endothelial cells[J].British Journal of Pharmacology，2010， 148（6）：741-751.

[36] KOYANAGI S，TANIGAWA N，NAKAGAWA H，et al.Oversulfation of fucoidan enhances its anti-angiogenic and antitumor activities[J].Biochemical Pharmacology，2003，65（2）：173-179.

[37] MATSUBARA K，MORI M，MATSUMOTO H，et al.Antiangiogenic pro-perties of a sulfated galactan isolated from a marine alga，Codium cylindricum[J].Journal of Applied Phycology，2002，15：87-90.