应鸣翘 陈红芳

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状[1]。异动症（dyskinesia）是指长期左旋多巴（L-Dopa）治疗后出现的舞蹈症、手足徐动样不自主运动或肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢及躯干。我们发现了1例早期服用美多芭即出现异动症的病例且在小剂量使用情况下仍有异动症，现报道如下。

临床资料患者男性，73岁，因“右侧肢体不自主抖动2年，双下肢麻木1月余”于2018年8月16收入我院。患者2年前出现右侧肢体不自主抖动，休息静止时加剧，1年前出现嗅觉减退，曾至当地医院治疗，服用“美多芭125mg 口服 每日3次，吡贝地尔缓释片50mg 口服 每日3次”。数月前逐渐出现行走迟缓，1月前出现双下肢麻木，至我院门诊就诊，就诊过程发现患者舞蹈樣症状，予停“美多芭”，停药1天后患者因影响生活，遂改为“美多芭 62.5mg 口服 每日3次”，为明确诊断及调整药物治疗收入院。入院体检：体温37℃，血压139/72mmHg，身高150cm，体重50Kg，神志清，无面具脸，双瞳孔等大，光反应存在，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力5级，四肢肌张力不高（未见震颤），双侧病理征阴性，双侧指鼻及跟膝胫试验稳准，后拉试验阴性，肢体及口-下颌不自主运动，舞蹈样症状。既往有痛风病史，饮酒30年，每日200克，生有2子1女（长子天生聋哑，次子3岁生病后聋哑），女儿体健，否认家族遗传性疾病及传染病史。根据我们临床经验，少见小剂量且未长期服用美多芭的患者出现异动症，且根据病史及入院查体尚不符合帕金森诊断标准[1]，故我们与患者充分沟通后，停用帕金森治疗相关药物。再次行神经系统查体：右侧肢体肌张力增高，右下肢静止性震颤，双侧轮替试验差，屈曲体态，行走时拖步，小碎步，后拉试验阳性（未见舞蹈样动作），H-Y分期3级，UPDRS-Ⅲ评分22分。入院后查血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物、补体、免疫球蛋白、血管炎、自身抗体谱未见明显异常。糖化血红蛋白、空腹、餐后2小时血糖升高，符合糖尿病诊断。心电图：心房颤动。头颅MR（8月19日）示：双侧额顶叶皮层下少许缺血灶;老年性脑改变（图1）。根据2016中国帕金森病诊断标准，患者有运动迟缓、肌强直、静止性震颤3个核心的运动症状;存在3个支持标准：（1）患者对多巴胺能药物的治疗明确且显著有效，治疗后UPDRS-Ⅲ评分改善超过30%（2）出现左旋多巴诱导的异动症（3）临床体检时有观察到单个肢体的静止性震颤;没有警示征象，故患者为临床确诊的帕金森病，但仍需长期随访。出院前治疗方案：美多芭31.25mg 每日3次、森福罗0.125mg 每日3次，患者仍有舞蹈样症状但较前明显减少，仍有运动迟缓。出院后未在我院门诊随访，电话随访目前美多芭62.5mg或125mg 每日3次，偶有异动。

讨论

既往认为，帕金森病异动症在长期使用L-Dopa后出现，本例患者在发病2年，服用PD药物1年后出现异动症，故讨论早期使用美多芭或多巴胺受体激动剂出现异动症的可能因素，及为何如此低剂量的美多芭治疗仍出现异动症。有研究表明，异动症发生的危险因素包括遗传因素、帕金森患者的性别、起病年龄、病程、每日左旋多巴治疗等效的剂量及服用时间、帕金森病临床亚型等等。其中起病年龄早、女性、低体重、长期美多芭治疗、高剂量的美多芭治疗、以强直为主要表现的PD患者有更高的异动症发生率。

美、英、德、意、西、日、法七国研究了1900例帕金森病患者使用L-Dopa治疗后出现异动症的发病率为34%，远超我们的想象，其中小于1年出现患者为12%，1-6年出现患者占60%，大于6年出现的患者为28%[2]。故患者在L-Dopa治疗1年左右出现异动症并不属于少见的现象。多项前瞻性研究[3-5]表明部分患者使用L-Dopa治疗后1-2年出现了异动症且发病率不低。当然这些研究针对的是欧美国家帕金森患者，而国内的研究表明帕金森病患者异动症发病率约为8.6%，除了与西方患者帕金森诊治时间、使用药物剂量、研究人群差异等因素外，国内异动症的评估手段、诊治水平参差不齐也有一定关系。该患者诊治过程中，主诉包括行动迟缓、不自主抖动、失眠等，但患者及其家属都未发现患者面部、手足舞蹈样症状，在就诊过程中被神经内科专科医师发现并收治入院。这反应了目前帕金森病患者对异动症认识少，患者教育缺乏，诊治不及时。帕金森病异动症研究的重点集中于危险因素分析及诊治，Warren等研究[6]发现每日左旋多巴剂量≥400mg时异动症发生的风险明显增加，故现临床上推荐早期应用多巴胺能药物，减少左旋多巴剂量来减少异动症发生。分析本例患者为老年男性;病程2年;左旋多巴剂量≥400mg/d;服用约1年;低体重;临床表现以震颤为主，不属于高危人群，但在发病2年内出现异动症。也有研究表明[7]运动并发症和异动症的出现与左旋多巴治疗的时间无关，但与左旋多巴的每日剂量及患者的长病程相关。

对该患者积极干预了可控的危险因素，减少美多芭的剂量使用后患者仍存在异动症，调整治疗方案过程中左旋多巴等效剂量为300-112.5mg，该患者在医院住院观察10天，出院后3月随访仍有异动现象。根据美多芭的药物说明书左旋多巴的清除半衰期约为1.5个小时，老年患者（65-78岁）中，清除半衰期略延长（约25%），故患者低剂量使用美多芭后仍有异动症值得探讨。回顾患者病史，低体重，身材矮小（150cm），有2个儿子为聋哑（否认家族中帕金森病相关遗传病史），故该患者存在特异性，是否出现上述情况与遗传因素相关。异动症发病机制的研究有多种学说，可能由于纹状体多巴胺能神经元丧失，突触间隙多巴胺堆积，服用左旋多巴后多巴胺递质水平波动大，从而引起纹状体下游基因、递质等等发生变化[8]。研究发现了多种与帕金森病异动症相关的风险基因，如：多巴胺受体基因、单胺氧化酶B基因、儿茶酚-氧位-甲基转移酶基因等等[9-11]。虽然临床中无相关基因检测，但相信随着研究的成熟，相关基因检测可为临床诊断治疗带来新的希望，解决帕金森病患者特别是晚期患者出现异动症、症状波动的难题。本例患者查腹部CT发现肝硬化，左旋多巴通过两种主要途径（脱羧作用和O-甲基化）和两种次要途径（氨基转移和氧化）代谢，代谢需经过肝脏，是否低剂量的L-Dopa仍出现异动症与之相关，但遗憾的是目前尚无肝病患者的药代动力学数据。

綜上所述，该患者发病2年服药1年出现异动症临床中不少见，但使用低剂量L-Dopa仍存在异动症，该项难题仍有待研究发展进一步解决。通过该病例的报道进一步增加临床医师对帕金森病异动症的重视，期待研究进展能为帕金森病异动症患者临床症状的控制带来改善。

参考文献：

[1] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准（2016版）[J].中华神经科杂志，2016，49（04）：268-271.

[2] T.Muller，D.Woitalla，et al. Prevalence and treatment strategies of dyskinesia in patients with Parkinson's disease[J].J Neural Transm，2007，114：1023-1026.

[3] Listed N. Impact of deprenyl and tocopherol treat-ment on Parkinson's disease in DATATOP subjects not requiring levodopa. Parkinson Study Group [J]. Ann Neurol，1996，39：29-36.

[4] Fahn S， Oakes D， Shoulson I， et al. Levodopa and the progression of Parkinsons Disease[J]. N Engl J Med，2004，351：2489-2508.

[5] A randomized controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early Parkinsons disease： design and methods of the CALM-PD Study. Parkinson Study Group[J]. Clin Neuropharmacol，2000，23：34-44.

[6] Warren OC， Kieburtz K， Rascol O， et al. Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing off in Parkinson′s disease[J]. Mov Disord， 2013， 28（8）：1064-1071. DOI： 10.1002/mds.25364.

[7] Roberto Cilia， 1 Albert Akpalu，et al. The modern pre-levodopa era of Parkinsons disease： insights into motor complications from sub-Saharan Africa[J]. Brain，2014，137：2731–2742.

[8] Wang Q， Zhang W. Maladaptive Synaptic Plasticity in L-DOPA Induced Dyskinesia[J]. Front Neural Circuits，2016，10：105.

[9] Rieck M， Schumacher-Schuh AF， Altmann V， et al. DRD2 haplotype is associated with dyskinesia induced by levodopa therapy in Parkinson′s disease patients[J]. Pharmacogenomics，2012， 13（15）： 1701-1710. DOI： 10. 2217/pgs.12.149.

[10] de Lau LM， Verbaan D， Marinus J， et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met and the risk of dyskinesias in Parkinson′s disease[J]. Mov Disord， 2012， 27（1）：132-135. DOI：10.1002/mds.23805.

[11] Kusters CDJ， Paul KC， Guella I， et al. Dopamine receptors and BDNF-haplotypes predict dyskinesia in Parkinson′s disease[J].Parkinsonism Relat Disord， 2018， 47： 39-44. DOI： 10.1016/j.parkreldis.2017.11.339.